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可溶性表氧化物水解酶在心血管疾病中的作用——血管紧张素Ⅱ的新机制

朱毅  
【摘要】:正表氧-二十碳三烯酸(epoxyeicosatrienoic acids,EETs)被认为是内皮衍生性超极化因子(endothelium derivedhyperpolarizing factor,EDHF),是一种内源性预防高血压、动脉粥样硬化及心衰等心血管病变的保护因子。可溶性表氧化物水解酶(soluble epoxide hydrolase,sEH)是一种通过催化水解反应使表氧化物转化为相应二醇的酶类,可将EETs转变为相应二羟基衍生物二羟-二十碳三烯酸(dihydroxyeicosatrienoic acids,DHETs),使EETs丧失其生物活性。我们的研究结果显示,细胞中sEH的mRNA水平及蛋白水平均呈剂量和时间依赖关系的增高。我们发现,在内皮细胞中,AngⅡ可激活距转录起始位点1.1 kb的人sEH启动子。通过对序列分析并构建不同3种长度的人sEH启动子质粒以及点突变实验,结果提示,我们位于-446 bp的包含AP-1结合位点的sEH启动子序列在AngⅡ对sEH的激活中有重要作用。我们发现,在内皮细胞中,用腺病毒过表达无转录活性的c-Jun显性负突变体可以显著抑制AngⅡ对sEH的上调作用,而用腺病毒过表达c-Jun和C-FOS可增加sEH的表达。高盐饲养自发性高血压大鼠及Wistar大鼠(SHR)两周,我们发现,动物血压和血浆中AngⅡ水平呈正比,而主动脉内皮sEH的蛋白表达与血浆中AngⅡ水平呈反比。并且血管紧张素Ⅱ一型受体拮抗剂洛沙坦可颉抗AngⅡ的灌注所引起的高血压升高及血管内膜sEH的表达增多。进一步,我们观察了心肌细胞中,AngⅡ与sEH的关系。我们发现,在自发性高血压大鼠和AngⅡ灌注的Wistar大鼠这两种心肌肥厚动物模型心肌中sEH的蛋白表达均被上调。而在AngⅡ所致心肌肥厚的大鼠模型及新生鼠心肌细胞中,sEH抑制剂TUPS可以明显减轻AngⅡ引起的心肌肥厚。而过表达sEH腺病毒可以使心肌细胞出现心肌细胞体积增大。sEH基因敲除小鼠及其新生小鼠心肌细胞对AngⅡ所诱导的心肌肥厚均有抵制作用。因而,我们的研究揭示了AngⅡ对sEH的调控现象及其机制,并且对sEH在心血管疾病发生发展中的作用进行了阐述,为进一步临床治疗高血压,心肌肥厚等疾病提供了新的思路。

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