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β_2-肾上腺素受体介导丝裂素活化蛋白激酶p38双相激活

张幼怡  
【摘要】:β_2-肾上腺素受体(β_2-adrenergic receptor,β_2-AR)是G蛋白偶联受体家族的重要成员之一,广泛表达于全身多种组织,在呼吸道、心脏、血管以及免疫炎症细胞等,在调节心肌变力效应、心肌保护、心肌细胞凋亡、心室重构、血管舒缩、支气管舒张、气道重塑、炎症介质表达,等病理、生理过程中均具有十分重要的作用。丝裂素活化蛋白激酶家族成员p38(p38 mitogen-activated protein kinase,p38 MAPK)是细胞应答外界刺激反应的主要激酶之一,参与调节细胞增殖、分化、凋亡、肥大、分泌及老化等多种细胞生命活动。研究表明,p38 MAPK激活参与β_2-AR介导的许多生物学效应。但是,β_2-AR介导p38 MAPK活化的分子机制尚不清楚。我们的研究结果显示,β_2-AR激动剂异丙基肾上腺素(isoproterenol,ISO)可剂量依赖引起p38 MAPK的双时相激活。早期激活10 min达高峰,程度强;延迟激活出现在90 min,程度弱,可持续至少6 h。免疫荧关共聚焦成像显示,早期激活的p38 MAPK主要分布在胞浆和胞膜;而延迟激活的p38 MAPK则均匀分布于胞浆和细胞核。免疫沉淀实验证实,p38α及βMAPK均参与ISO诱导的p38 MAPK双相激活。β_2-AR通过β-arrestin 1/Rac1/NADPH氧化酶途径引起p38 MAPK早期激活。β_2-AR通过经典的G_s/AC/cAMP/PKA通路激活MKK3/6,而与G_i偶联通过G_(βγ)/PI3K通路抑制MKK3/6磷酸化共同调节p38 MAPK延迟激活。p38 MAPK双相激活共同参与调控转录因子CREB的活化,而只有其早期激活参与细胞骨架重排的调控。

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