药物神经毒性评价体外细胞模型及评价策略

【摘要】：许多新药先导化合物、药物成分都具有神经毒性,需要在药物早期筛选和临床前安全性评价中进行评估。嗜神经病毒减毒活疫苗临床前的神经毒力评价方法是对猴脑组织进行组织病理学评分。某些新药如奥沙利铂、纳米药物、抗体偶联药物(Antibody-Drug Conjugate,ADC)、免疫治疗细胞产品嵌合抗原受体修饰的T细胞(CAR-T细胞)等的神经毒性评价主要通过安全药理大鼠功能观察组合实验(Functional Observational Battery,FOB)和动物毒性研究中的组织病理学检查进行。但是,动物实验周期长、成本高、结果判断主观性强,不能从作用机制上很好的解释毒性反应。因此,随着近些年各种动物细胞、人肿瘤细胞系、原代细胞、永生化细胞系、胚胎干细胞(Embryonic Stem Cell,ESC)、诱导多能干细胞(Induced Pluripotent Stem Cells,iPSC)模型以及更加复杂的共培养和3D细胞模型的研究发展,合理选用这些生物模型可以从神经毒性作用机制上评价药物对神经细胞的形态功能、对神经网络的信号传导以及对神经胶质细胞的免疫炎症等靶点的干扰,可实现高通量高内涵筛选(High Content Screening,HCS)药物的非特异性细胞毒性和特异性神经毒性作用,结合计算机信息技术、多组学技术(代谢组学、转录组学、蛋白质组学)、微电极阵列(Multi-Electrode Array,MEA)、miRNA等有效地将药物不良反应结果与分子起始事件相关联。然而,单一的体外评价方法并不能完全评价各类型神经毒物的神经毒性,因此,经合组织(Organisation for Economic Co-operation and Development,OECD)提出了综合测试策略(IntegratedTesting Strategies,ITS)以及综合测试和评估方法(Integrated Approaches toTesting and Assessment,IATA),预期将各种计算机、化学甚至体内结果进行优化组合,在不良结果途径(Adverse Outcome Pathway,AOP)框架下,在了解作用通路的基础上构建ITS/IATA,以期经过复杂决策树的质量控制和验证后用于药品监管。