斑马鱼自噬途径与帕金森病的相关性

【摘要】：神经退行性疾病成为威胁老年人身体健康的主要神经疾病。MPTP诱导帕金森病(PD)的模型已遍至多个物种,在斑马鱼中也能导致类帕金森症状。PD的病因之一是异常蛋白的聚集。而自噬机制的主要功能是清除长寿命的蛋白质和异常聚集的蛋白。目的:以斑马鱼为模式生物,探索自噬相关基因ATG5的抑制及过表达与帕金森相关基因表达的相关性;同时通过RAPA与MPTP联合给药,首次研究二者在斑马鱼胚胎中的相互作用,以及自噬与帕金森疾病的关系。方法:通过药物浸泡处理胚胎,观察表型变化、畸形率、死亡率等指标,进而通过RT-PCR、Western-blotting等分子生物学方法进行研究。结果:(1)RAPA能促进自噬相关基因、抑制PD相关基因β-syn的表达;(2)自噬相关基因Atg5功能缺失及过表达能导致帕金森相关marker基因的变化;(3)MPTP/MPP+处理后,Atg5表达下调;(4)在斑马鱼体内RAPA对MPTP导致的毒副作用具有一定的挽救作用,在较高剂量范围内,RAPA与MPTP对斑马鱼的胚胎毒性具有协同作用。结论:本研究首次发现自噬促进剂RAPA及自噬相关基因Atg5能够影响帕金森相关marker基因的表达,同时MPTP也影响自噬水平;说明自噬途径受阻可能导致PD,RAPA对MPTP毒性具有挽救作用,二者也具有协同毒性,提示了RAPA作为PD治疗的辅助药物的可能性,但是其协同毒性的剂量范围及治疗作用的机制有待深入研究。