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大黄素通过抑制ATP与拓扑异构酶Ⅱ的结合导致DNA产生双链断裂

李妍  栾洋  任进  
【摘要】:目的:大黄素作为泻药中常见的一种成分,广泛应用于临床,近期研究表明它能够引起遗传毒性,但是机制尚不清楚。为了探讨大黄素引起遗传毒性的机制,我们开展了一系列的研究。方法:采用Ames试验,TK基因突变试验以及体内和体外的微核试验来评价大黄素的遗传毒性。在研究大黄素与拓扑异构酶的相互作用时,进行了一系列的分子和细胞水平的实验,研究了大黄素对拓扑异构酶II(topoisomeraseII,TopoII)活性以及TopoIIα-DNA可切割复合物的影响。另外,我们还应用了计算机模拟分子对接技术来预测大黄素与TopoII的相互作用位点。最后,通过同位素标记技术和核磁共振技术(NuclearMagneticResonance,NMR)验证模拟结果并检测了大黄素对TopoII介导的ATP水解的影响。结果:TK基因突变试验和体外微核试验表明,在非代谢活化的条件下,80μg/mL的大黄素具有弱的遗传毒性。但是中性彗星试验和磷酸化的H2AX的表达上调表明,大黄素能够引起DNA的双链断裂。而且,在非细胞体系中,大黄素能够抑制TopoIIα介导的pBR322的解螺旋和kDNA的去连环,表明大黄素能够抑制TopoII的活性。TopoII催化抑制剂阿克拉霉素能够保护大黄素对TK6细胞引起的DNA双链断裂的损伤作用,同样的结果也显现在TopoII缺陷型HL-60/MX2细胞中。实验表明大黄素能够通过与ATP竞争结合至TopoII的ATP结构域,并能抑制ATP的水解来影响TopoII的活性。结论:试验结果表明,大黄素能够抑制ATP结合至TopoII,从而影响TopoII的活性,导致DNA双链断裂。

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