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抗肿瘤抗生素C3509B的研究

毛根祥  张文军  赵春燕  胡继兰  邵荣光  甄永苏  李电东  
【摘要】:目的定向筛选并研发作为抗肿瘤高效"弹头"药物的新抗肿瘤抗生素。方法以精原细胞法为初筛模型,以Calicheamicins的紫外吸收谱为鉴定手段筛选到菌株C3509,其发酵液中含有高效抗肿瘤成分;对该菌株进行了分类研究;采用响应曲面法优化菌株C3509发酵条件提高活性物质产量;分离纯化鉴定活性组分;最后对提纯的组分进行了抗肿瘤活性及作用机制的研究。结果对菌株C3509的分类研究表明其属于棘孢小单孢菌属Micromonospora echinospora,并且在孢子形态、培养特性以及对碳源利用等方面与Calicheamicins的产生菌Micromionospora echinospora subsp.Calichensis不同,是一产生calicheamicins的新变种:Micromionospora echinospora var.Sheshansis;优化条件后发酵液中活性物质含量提高了约30倍;经提纯鉴别为四个组分C3509A、B、C、D,分别与calicheamicins四种组分calicheamicinγ1Br、γ1I、β1Br、β1I相对分子质量相同。对其中含量高的组分C3509B进一步分离鉴定,基本确定为抗肿瘤抗生素calicheamicinγ1I;体外研究表明C3509B对10种肿瘤细胞的IC50值为0.28-2.11nmol·L-1,高浓度诱导细胞凋亡,低浓度诱导细胞G2/M期阻滞,同时出现细胞裂亡的特征。结论菌株C3509是一产生calicheamicins的新变种;其产生的抗生素C3509B对肿瘤细胞有强烈的杀伤活性,可以开发为"弹头"药物与单抗构建免疫偶联物用于肿瘤的靶向治疗。

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