癌基因MDM2阻断剂的分子结构的NMR研究

【摘要】：癌基因 MDM2最初是从转基因小鼠3T3DM 细胞系中发现的,在一些人类肿瘤中有 MDM2基因的扩增,mRNA 及其表达产物的增加。MDM2基因的表达产物能与抑癌基因 P53专一性的结合,抑制 P53的转录活性,且促进 P53在细胞内的降解。P53和 MDM2的相互作用位点已从不同途径得到阐明。如果能将 P53从被 MDM2的抑制中释放出来,或阻断 MDM2与其他基础转录因子的相互作用以恢复 P53的正常功能,则可以抑制癌细胞的发生和发展。根据 P53-MDM2复合物晶体结构的 x-ray 衍射分析,设计合成了非肽类小分子作为 MDM2的阻断剂(如图1)。利用 Bruker DRX-500超导傅利叶变换核磁共振波谱仪,以 CD3COCD3 为溶剂,测定了化合物的 ~1H谱、~(13)C 谱、H-H-COSY 谱、HMQC 谱,指定了上述各化合物各质子化学位移和碳的化学位移,运用 J 偶合信息和2D-NOESY 谱,计算了两个苯环之间的距离,利用 Sybyl 软件对其进行能量最优化计算, 确定了化合物的相对构型,为筛选抗癌活性化合物提供了理论依据。