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来源于人类近日节律蛋白的穿膜肽的研究

彭涛  刘英辉  杨春蕾  肖静  郭慧玲  王正荣  
【摘要】:机体的细胞膜屏障仅仅允许分子量小于600daltons的非脂溶性分子进入活细胞,而血脑屏障仅仅允许小于6个氨基酸的亲水性多肽自由通过。但是近年来,国外学者相继发现了一类碱性蛋白结构域,诸如:HIV-1 Tat(48-60)、果蝇ANTP-(43-58)等,具有介导异源蛋白、寡聚核酸、金属螯合物等极性大分子直接穿过细胞膜进入胞浆和核内的功能。我们从人体与生物节律调节相关的蛋白中筛选出蛋白结构域hClock-(35-47),其也是hClock蛋白的DNA结合蛋白结构域,化学合成后,N端标记FITC荧光素,与培养的血管内皮细胞(ECV-304)和原代培养的神经胶质细胞孵化后,荧光显微镜下观察,发现其能够有效通过细胞膜屏障,内化的量随孵化时间和肽段浓度的增加而增加,但在4℃和在37℃下,其穿膜活性几乎相当。在此研究基础上,我们又将标记FITC荧光素的hClock-(35-47)经颈总动脉注射入大鼠体内,取脑做冰冻切片,观察hClock-(35-47)的穿膜作用。结果发现,hClock-(35-47) 能够有效通过血脑屏障进入脑组织的细胞内。这些特性为研究药物安全透过细胞膜屏障和血脑屏障的载体提供了新的途径。此外,我们用流式细胞术的方法,观察了24小时内(每隔4小时取1个时间点,共取6个时间点)hClock-(35-47)对小鼠成纤维细胞(3T3)穿膜作用,发现这种穿膜作用呈近日节律变化。这提示细胞膜对hClock-(35-47)的通透性与近日节律系统相关。

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