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β_2肾上腺素受体介导的纳米尺度cAMP局域化信号

杨华乾  周鹏  赵燕婷  王世强  
【摘要】:在心室肌细胞兴奋收缩耦联过程中,β肾上腺素受体(βAR)通过下游的cAMP-PKA信号通路可以增强L型钙电流和肌质网钙释放,从而提高心室肌的收缩力。βAR的这种正变力效应主要由其β_1亚型介导,激动β_1肾上腺素受体(β_1AR)导致全细胞水平的cAMP浓度升高,而β_2肾上腺素受体(β_2AR)介导的cAMP信号具有局域化特性,能够有效调节细胞膜上的L型钙通道(LCC),但无法调节受磷蛋白、肌钙蛋白等胞内蛋白。利用松钳电生理技术结合共聚焦钙成像方法,我们进一步发现:单独激动β_1 AR,肌质网上的雷诺丁受体(RyR2)介导的钙火花幅度提高,LCC-RyR耦联延迟时间缩短、成功率上升;而单独激动β_2AR既不影响钙火花幅度,也不影响LCC-RyR耦联,表明β_2AR无法调节RyR2。我们进一步研究了β_2AR-cAMP信号通路的反馈机制。磷酸二酯酶(PDE)作为唯一的cAMP降解酶,G蛋白作为βAR与腺苷酸环化酶之间的信使,二者在cAMP信号控制中都有重要作用。在心室肌细胞中,主要分布的PDE亚型是PDE3和PDE4,β_1AR只与G_s蛋白耦联,而β_2AR除了与G_s蛋白耦联外,还能够与G_i蛋白耦联。药理学方法分别抑制PDE3、PDE4和G_i蛋白均能放大β_2AR介导的cAMP信号,提高钙火花幅度,对RyR2产生调节。与多数胞内蛋白不同,RyR2所处位置紧靠细胞膜,与LCC之间仅距10-20 nm。β_2AR信号仅能调节LCC,而并不调节RyR2,表明β_2AR-cAMP系统是一个纳米空间尺度的信号控制系统,而PDE和Gi蛋白在该系统的维持中都有重要作用。

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