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CPVT相关突变提高了RyR2对胞浆侧微弱钙浓度变化的敏感性

郭运波  赵燕婷  王世强  
【摘要】:儿茶酚胺敏感的多态性室性心动过速(CPVT)是一种高致死性的遗传性心脏疾病。Ⅱ型Ryanodine受体(RyR2)是心肌细胞中主要的肌质网钙释放通道,其突变是引起CPVT的主要遗传因素之一。目前已经发现一百多个与CPVT相关的人类RyR2基因突变,但目前并不清楚这些突变如何影响RyR2的功能,并进而引起心肌细胞钙活动异常。我们利用携带RyR2-R2474S突变的转基因小鼠,研究突变对RyR2活动性和心肌细胞功能的影响。和野生型(WT)细胞相比,突变(R2474S/+)细胞的肌质网钙储量略低,自发钙火花频率不变。以异丙肾上腺素激动β肾上腺素受体信号通路后发现,二者的肌质网钙储量均显著升高,但突变细胞的钙储量依然略低于野生型细胞。异丙肾上腺素处理后,突变细胞的自发钙火花频率显著上升,但野生型细胞自发钙火花频率没有明显变化。我们使用电压钳以L型钙通道尾电流的方式激活RyR2,通过改变单通道电流调整触发信号的大小,借此研究RyR2对极微弱钙内流信号的响应情况。结果表明,微弱钙内流在突变细胞中引起的钙瞬变明显高于在野生型细胞中的效果,但对于较大的钙内流,突变细胞的反应反而弱于野生型细胞,这可能和突变细胞肌质网钙储量较低有关。异丙肾上腺素处理后,两种细胞对微弱钙信号的反应敏感性都有所提高,突变细胞的敏感性提高得更为显著。这一结果表明,CPVT相关的基因突变和β肾上腺素受体信号通路共同作用,使RyR2对胞浆侧微弱钙浓度变化的敏感性显著提高,这意味着局部静息钙浓度的轻微扰动就可能引起RyR2的异常开放,从而通过钠钙交换等钙依赖性的机制引发细胞异位兴奋,导致心律失常的发生。

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