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Decreased expression ofjunctophilin-2 leads to failure of cardiac excitation-contraction coupling

【摘要】:正The calcium-induced calcium release(CICR) is a common mechanism for eukaryotic cells to generate and amplify intracellular Ca~(2+) signals.In heart cells,the CICR between the L-type Ca~(2+) channels(LCC) in the plasma membrane(including transverse tubules,TT) and ryanodine receptor(RyR) Ca~(2+) release channels in the sarcoplasmic reticulum(SR) determines the strength and pace of heart beating.Our recent studies showed that the LCC-RyR intermolecular Ca~(2+) signaling efficiency was compromised.In order to elucidate the underlying molecular mechanisms,we investigated the relationship between junctophilin-2(JP2),a molecule anchoring SR to TT,and the LCC-RyR coupling.We found in both heart failure patients and rat models that the expression level of JP2 was significantly down-regulated in failing ventricular cardiomyocytes.Ultrastructural analysis showed that the number of TT-SR couplons was reduced in failing cells.To determine the role of JP2 expression in the structural and functional remodeling,we interfered the expression of JP2 by adenoviral delivery of specific shRNA into cultured rat cardiomyocytes.We found that knocking-down JP2 by approximately 40%reduced Ca~(2+) transient amplitude by approximately 40%without altering the L-type Ca~(2+) current,and the gain of CICR was thus reduced significantly. The volume density of TT-SR couplons was decreased accordingly.Recording of Ca~(2+) spikes in the presence of 10 mmol/L intracellular EGTA revealed that the Ca~(2+) release at individual TTs was desynchronized in JP2-knockdown cells.These results showed that decreasing JP2 expression reproduced the structural and functional defects in excitation-contraction coupling,suggesting that the down-regulation of JP2 represents a key step in the development of heart failure.

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