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内质网应激介导的凋亡参与血管钙化的发生

段晓辉  常晋瑞  滕旭  吴伟  王宪  唐朝枢  齐永芬  
【摘要】:目的:研究内质网应激(endoplasmic reticulum stress,ERS)所致凋亡参与血管钙化(vascular calcification,VC)及其机制。方法:肌注维生素D_3和灌胃尼古丁(vitamin D_3 plus nicotine,VDN)制备大鼠VC模型,CaCl_2和β-磷酸甘油诱导大鼠血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cells,VSMCs)钙化。Western blot检测蛋白水平。激活的转录因子4(activating transcription factor 4,ATF4)siRNA敲低VSMC中ATF4表达。结果:VDN、CaCl_2+β-磷酸甘油分别诱导大鼠和VSMCs钙化,ERS抑制剂牛磺酸(taurine)处理VDN大鼠后,ERS标记物葡萄糖调节蛋白78(glucose-regulated protein,GRP78)、GRP94、剪切的Caspase12蛋白表达分别较单纯VDN组降低24%、34%以及44%(P均0.05),TUNEL染色阳性细胞数目减少70%(P0.01),Caspase3活性降低63%(P0.01),血管;碱性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)活性、钙含量分别降低56%(P0.05)和84%(P0.01)。成骨表型转化(α-actin,SM22α-actin,骨桥蛋白表达)均显著逆转,von Kossa染色显示主动脉管壁钙盐沉积显著减少。给予VDN大鼠及钙化VSMCs ERS另一抑制剂4-苯丁酸(4-phenylbutyric acid,4-PBA)后,与上述结果一致。VDN大鼠血管和钙化VSMCs ERS介导凋亡关键性转录因子ATF4蛋白表达分别上调3.2和1.5倍(P0.05)。ATF4 siRNA敲低VSMCs ATF4后诱导钙化,Caspase3活性较钙化+scramble组降低31%(P0.05),ALP活性、钙含量分别降低59%(P0.01)和56%(P0.05),VSMCs成骨细胞表型转化显著减少。结论:ERS所致凋亡参与VC发生,其机制可能与ATF4上调有关。

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