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CGRP与痛觉调节——十六年研究工作回顾与思索

于龙川  
【摘要】:降钙素基因相关肽(calcitonin gene-related peptide,CGRP)由37个氨基酸组成,有α-CGRP和β-CGRP两种类型。CGRP受体分为CGRPⅠ受体和CGRPⅡ受体,属于具有7个跨膜片段的与G蛋白偶联的受体。CGRP广泛分布在中枢神经系统内,参与多种生理和病理过程,如心血管活动,呼吸,睡眠,以及学习记忆等高级神经功能。我们实验室的工作发现,CGRP受体拮抗剂CGRP8-37在正常大鼠,炎症痛大鼠和神经痛大鼠脊髓水平均具有明确的镇痛作用,mu-和delta-阿片受体参与CGRP8-37的镇痛作用。CGRP8-37通过调节脊髓背角WDR神经细胞K~+通道的活性进而引起镇痛作用。脑在痛觉调节中具有特别重要的作用。我们系统研究了中枢与镇痛有关的脑区内CGRP和CGRP8-37在是否参与痛觉调节。近年来我们的实验发现CGRP在中央杏仁核内引起镇痛作用,皮下注射阿片受体拮抗剂纳洛酮可以减弱CGRP的镇痛效应。进一步的实验表明,中脑导水管周围灰质(PAG)内的阿片受体介导了CeA内CGRP的镇痛作用,提示CeA-PAG通路在CGRP的镇痛作用中的重要性。GPCR与配基的相互作用常常出现意想不到的实验结果,比如CGRP8-37在脊髓的镇痛作用令人费解。科学研究是不断深入的,近年来终于发现了受体活性调节蛋白(receptor activitvmodifying protein,RAMP)。降钙素受体样受体(calcitonin receptor-like receptor,CRLR)与RAMP相互作用导致CRLR受体末端的糖基化,形成具有生物学功能的CGRP受体。RAMP的研究成果提供了一种新的对受体特性和作用机制的立论,改变了我们对受体的药理学特性和调节方式的认识。CGRP8-37很可能作用于RAMP与CRLR的某个部位,目前正在进行有关的研究工作。

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