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Nmnat2调控心肌肥大中的作用及分子机制研究

蔡轶  喻珊珊  叶建涛  刘培庆  
【摘要】:目的 Sirtuin家族作为Ⅲ型组蛋白去乙酰化酶,与衰老及多种疾病密切相关。我们前期研究首次证实SIRT6能够阻断AngⅡ诱导的心肌细胞肥大。由于SIRT6的酶活性依赖于NAD,因此我们推测干预NAD的合成过程可能会影响心肌肥大。Nmnat是NAD合成的关键酶,在体外心肌肥大模型中我们通过筛选发现Nmnat2表达水平变化最为明显。本研究拟进一步探讨Nmnat2在心肌肥大过程中的作用及机制。方法建立腹主动脉缩窄诱导的SD大鼠心肌肥厚模型,于术后第4周以超声心动图检测心功能变化,测定心重指数,取心脏标本行HE染色,并采用荧光定量PCR和Western blot检测Nmnat2的mRNA和蛋白表达。在体外建立AngⅡ诱导的新生大鼠心肌细胞肥大模型,检测Nmnat2、SIRT6的蛋白表达;采用紫外分光光度法和试剂盒分别测定Nmnat2的NAD合成活性及SIRT6的组蛋白去乙酰化酶活性;采用激光共聚焦显微镜观察心肌细胞表面积的变化,Realtime PCR检测肥大相关基因ANF、BNP、β-MHC表达。采用质粒转染在心肌细胞中过表达Nmnat2,利用siRNA干扰序列沉默Nmnat2基因表达,观察对于AngⅡ诱导的心肌细胞肥大及SIR6的影响。结果①SD大鼠腹主动脉缩窄术后4周,模型组与假手术组相比左心室腔明显减小,室壁厚度明显增加,收缩期左室内径缩小,心肌细胞排列紊乱,心脏呈现典型的向心性肥厚改变,模型组Nmnat2蛋白水平及酶活性较假手术组均明显降低。②在AngⅡ诱导的新生大鼠心肌细胞肥大模型中,Nmnat2的蛋白水平和酶活性相比对照组呈时间和剂量依赖性下调。③在新生大鼠心肌细胞中过表达Nmnat2野生型质粒可抑制AngⅡ诱导的心肌细胞表面积增加,同时抑制肥厚因子ANF、BNP及β-MHC的mRNA水平升高,过表达Nmnat2酶突变体则无此效应。④在新生大鼠心肌细胞中利用siRNA干扰序列沉默Nmnat2基因后,心肌细胞表面积增加,肥厚因子ANF、BNP及β-MHC的mRNA水平升高。⑤在新生大鼠心肌细胞中过表达Nmnat2野生型质粒之后,SIRT6的mRNA、蛋白表达及组蛋白去乙酰化酶活性明显上调;RNA干扰Nmnat2能够下调SIRT6的蛋白表达及组蛋白去乙酰化酶活性。⑥RNA干扰SIRT6后,Nmnat2对于AngⅡ诱导的心肌肥大的保护作用被取消。结论①在心肌肥厚过程中,Nmnat2的蛋白表达和酶活性均明显降低。②在新生大鼠心肌细胞中过表达Nmnat2能够抑制AngⅡ诱导的心肌细胞肥大,而这种作用依赖于其NAD合成酶活性,沉默Nmnat2表达,能模拟AngⅡ诱导的心肌细胞肥大,提示心肌细胞中Nmnat2可能具有抑制心肌细胞肥大的作用。③SIRT6参于了Nmnat2对AngⅡ诱导的心肌肥大的保护作用。

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