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新药发现和发展的新途径:天然产物的组合生物合成研究

刘文  
【摘要】:正组合生物合成是近年来在生物技术的推动下、发展起来的一种用于新药发现和发展的新方法。它是以天然产物的代谢合成机制研究为基础,从基因水平对天然产物的生物合成途径进行合理化的遗传修饰或重组,建立结构复杂的天然产物类似物库,以利于从中开发更具有临床应用价值的药物。由于目的代谢产物可以由获得的重组菌株发酵大量生产,因而可以降低生产成本和减少环境污染。目前,组合生物合成无论是在学术研究还是工业领域,对于新药开发和生产的巨大影响力正逐渐为科学家们所认识。它们的成功运用,关键是在基因和蛋白功能水平上认识和理解复杂天然产物的生物合成及其调控机制,这是在微生物体内针对代谢途径进行遗传操作的分子和生化基础。天然产物的生物合成——即如何从小分子的前体经过顺序协作的酶催化反应形成不同的化学结构——是一个相当复杂的过程,不但包括多步骤的生物合成途径,还需要对代谢网络的协调控制。其中,阐明负责独特化学结构和生物活性中心形成的关键酶反应机制是研究的核心内容。

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