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硫肽类抗生素Nosiheptide的生物合成研究

虞沂  段炼  廖日晶  刘文  
【摘要】:硫肽类抗生素是一类含硫丰富,高度修饰的含有大环结构的聚肽类化合物。这类化合物在化学结构上面拥有相同的特征:都拥有一个以三或四取代的吡啶为核心,由多个噻唑、噁唑或噻唑啉等氮杂环及脱水氨基酸所构成的环肽中心。研究表明这一类抗生素大都可以抑制革兰氏阳性细菌的生长,特别是对有多种耐药性的条件致病菌具有极强的杀伤作用,这是由于硫肽类抗生素可以通过阻止细菌中的蛋白质的合成来达到杀菌的目的。这些结构和生理上的特点使得硫肽类抗生素成为科学工作者的研究重点。其中Nosiheptide是这一类抗生素的典型代表,它除了结构上具有硫肽类抗生素的特征结构外,在生物活性上还能作为饲料添加剂刺激牲畜生长。对硫肽类抗生素生物合成机制的研究已经开展了二十多年,但是微生物采用何种生物合成机制还一直没有定论。本研究以Nosiheptide为代表,通过研究其生物合成机制来阐明硫肽类抗生素的生物合成机制。从组成上看,Nosiheptide是由多个非天然氨基酸组合而成,这表明它可能是由非核糖体聚肽合成酶(NRPS)催化并经过多步合成后修饰而成;从结构上看,它由多个噻唑环连接而成,这种与Microcins及环肽类抗生素很相似的结构表明它也可能是由核糖体先合成出前体肽,再经过脱水酶、环化酶、氧化还原酶等一系列酶后修饰而成。本研究从Nosiheptide所含有的五个噻唑环入手,分别从NRPS及核糖体合成机制两个方向去获得它的生物合成相关基因簇,并研究各个相关基因的功能以推测出Nosiheptide的生物合成机制,进而通过代谢工程或组合生物合成的方法对其进行改造,获得更具有临床应用价值的结构类似物。

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