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靶向抑制GSK-3β促进衰老小鼠TECs增殖及T淋巴细胞再生的效应及机制研究

曾艳  陈昌蓉  宋银宏  
【摘要】:随着年龄的增加胸腺是最早发生萎缩的器官之一:胸腺上皮细胞(TECs)发生明显退化,胸腺细胞数量显著减少,初始T细胞的产出明显下降,机体免疫力降低,导致老年人易患各种感染以及易发各种肿瘤。在前期实验中我们发现GSK-3β抑制剂IM-12可以在体外促进TECs增殖,而GSK-3β主要涉及WNT信号通路。本研究目的在于观察靶向抑制GSK-3β增强衰老小鼠TECs增殖促进胸腺重建及T细胞再生的效应,并探讨相应分子机制,为临床增强衰老个体免疫力提供实验依据。本研究通过流式细胞术检测不同月龄小鼠TECs中GSK-3β表达,发现随着小鼠月龄的增加GSK-3β表达明显增加。对衰老小鼠腹腔注射IM-12后,计算胸腺指数并检测胸腺结构,发现IM-12可以显著促进胸腺重建;流式细胞术检测结果表明,IM-12处理后衰老小鼠胸腺细胞、TECs、脾脏中T淋巴细胞各亚群数量明显上升,且TECs功能相关分子(FOXN1、AIRE、CD40、CD80、DLL4等)表达增加。进一步运用衰老iTEC细胞系(永生化胸腺上皮细胞系)模型进行相应机制的检测,β-半乳糖苷酶染色及激光共聚焦荧光显微镜检测结果表明,IM-12可以有效延缓iTEC细胞衰老进程并促进其增殖;Western blot实验发现,IM-12可以使衰老iTEC细胞系的WNT信号通路下游信号分子(Cyclin D1、FOXN1、TCF-1、c-Myc等)表达增加。最后我们构建了衰老进程中TECs缺失GSK-3β的条件基因敲除小鼠,发现缺失GSK-3β基因后,小鼠生长发育情况正常,其胸腺体积较对照组增加,而无明显外形、肝肾结构及功能等变化;其胸腺细胞各亚群,TECs各亚群及脾脏T淋巴细胞各亚群均出现明显的上升趋势。此外,与TECs功能密切相关的CD80、AIRE蛋白及增殖相关蛋白Ki-67表达均高于对照组小鼠。本研究表明,靶向抑制GSK-3β可以有效促进衰老及衰老进程中小鼠的TECs增殖及T淋巴细胞再生,本实验为临床促进衰老个体免疫力增强提供了新的思路。

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