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非洲猪瘟病毒pI215L蛋白通过抑制TBK1 K63位泛素化负调控Ι型干扰素产生

黄丽  许文杰  刘宏扬  翁长江  
【摘要】:非洲猪瘟(African swine fever, ASF)是由非洲猪瘟病毒(African swine fever virus, ASFV)引起的一种严重的动物传染病,高致病毒株感染的发病率和死亡率高达100%。ASFV是一种DNA病毒,能够激活cGAS-STING信号通路,但是ASFV强毒株能够拮抗I型干扰素(IFN)的产生。已有研究表明,ASFV拮抗I型IFN产生的能力与其致病性密切相关。我们发现ASFV HLJ/18毒株感染猪的肺泡巨噬细胞基本不诱导I型IFN的产生,并且能抑制cGAMP诱导的I型IFN的产生,表明ASFVHLJ/18编码蛋白能够负调控I型IFN的产生。通过筛选ASFVHLJ/18编码的102个蛋白对I型IFN产生的影响,我们发现ASFV pI215L抑制I型IFN的作用最为显著。敲低pI215L表达显著抑制ASFV的复制,但是显著增强IFN-β、ISG56的mRNA水平。pI215L是一种E2泛素结合酶,但是pI215L抑制I型IFN的产生并不依赖于其E2泛素结合酶活性。进一步研究发现ASFV pI215L能够显著抑制cGAS-STING和TBK1激活的IFN-β启动子活性和IFN-β的mRNA水平,但并不抑制IRF3-5D激活的IFN-β启动子活性以及IFN-β的mRNA水平,说明pI215L抑制I型IFN产生的作用位点位于IRF3磷酸化的上游。深入研究发现pI215L能够抑制TBK1的K63位泛素化。由于pI215L与cGAS-STING信号通路中的关键接头蛋白不存在相互作用,因此我们通过免疫共沉淀结合质谱的方法筛选到pI215L相互作用蛋白E3泛素连接酶RNF138,并且发现pI215L抑制I型IFN的产生依赖于RNF138。RNF128是介导病毒诱导的TBK1发生K63位泛素化的唯一E3连接酶,我们发现RNF138与RNF128相互作用,并通过降解RNF128抑制TBK1的K63位泛素化。pI215L通过招募RNF138增强RNF138与RNF128相互作用并促进RNF138降解RNF128进而抑制RNF128对TBK1的K63位泛素化修饰,抑制TBK1下游信号的进一步传导,从而抑制cGAS-STING介导激活的I型IFN信号通路。

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