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C5a-C5aR信号对血管平滑肌细胞的功能调控及其机制

马宁  魏琳琳  白亮  陈大新  李可  
【摘要】:研究背景:补体活化产生的小片段C5a是重要的促炎症介质,其主要受体C5aR广泛表达于炎症及实质细胞(如平滑肌细胞),C5a-C5aR信号在多种炎症及免疫相关疾病中起着重要病理作用。动脉粥样硬化是一种多细胞多因素参与的慢性炎症性疾病。有研究证实动脉粥样硬化患者病变组织C5aR高表达,使用C5aR拮抗剂可减轻高脂喂养ApoE-/-小鼠动脉粥样硬化斑块。但这些研究工作尚未清楚阐释C5aR在动脉粥样硬化事件中对血管壁内的细胞作用。研究目的:探讨C5a-C5aR信号对血管平滑肌细胞(VSMC)功能调控及其机制以及在动脉粥样硬化过程中意义。方法:普通喂养8周及高脂喂养8周ApoE-/-小鼠,RT-PCR比较主动脉C5aR表达;原代培养小鼠血管平滑肌细胞(VSMC),用C5aR激动剂或结合氧化性低密度脂蛋白oxLDL干预细胞,RT-PCR及ELISA检测VSMC分泌的细胞因子MIF、趋化因子CCL2表达情况;EDU检测VSMC增殖情况;westren blot检测相关信号通路改变;用不干预及干预VSMC上清,transwell检测其对单核-巨噬细胞趋化作用。结果:高脂喂养8周ApoE-/-小鼠主动脉C5aR mRNA水平高于普通喂养8周ApoE-/-小鼠。C5a刺激VSMC后,与未刺激细胞相比,细胞产生MIF及CCL2 mRNA水平明显上调,细胞培养上清中MFI、CCL2浓度亦明显增高,且此增高趋势与C5a刺激有浓度依赖性;C5a与oxLDL共刺激VSMC后,MIF、CCL2表达更高。C5a刺激VSMC后,可促进细胞增殖;p-ERK、p-AKT信号激活。C5a刺激VSMC上清较未刺激VSMC上清,有更强的趋化单核-巨噬细胞能力。结论:实验证实,动脉粥样硬化小鼠主动脉较正常小鼠主动脉有更高C5aR表达。C5a刺激VSMC,可激活ERK、AKT信号,促进VSMC增殖;并且C5a可通过影响VSMC分泌细胞因子MIF及趋化因子CCL2的水平(CSa与oxLDL有协同作用),进而促进单核-巨噬细胞的趋化作用,从而加重动脉粥样硬化疾病发展。

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