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大鼠糖尿病肾病模型早期病变的代谢组学研究

刘敬平  王成世  王丹  刘书云  李兰  张杰  陈又男  刘芳  陆燕蓉  程惊秋  
【摘要】:背景:糖尿病肾病(DN)是糖尿病最严重的并发症之一,也是终末期肾病主要原因。由于其发病机制复杂、病情进展隐蔽,目前临床早期诊断和治疗干预均存在较大困难。如能通过系统方法研究DN发病过程中的病理、生化代谢变化趋势,筛选出能反映早期肾脏病变的生物标志物,并追溯其相关的代谢通路改变,将有助于更好的指导DN的早期诊断和临床早期干预治疗。目的 :本研究通过对大鼠糖尿病肾病模型的代谢组学研究,寻找反映糖尿病肾脏早期病变的可能生物标志物,并初步探讨引起肾脏病变的相关分子机制。方法与结果 :给予SD大鼠注射链脲佐菌素(STZ)诱导建立糖尿病肾病模型,应用基于NMR的代谢组学方法分别检测正常对照和糖尿病大鼠的血清、尿液和肾提取液标本。采用模式识别和多维统计方法筛选正常和糖尿病肾病组间差异代谢物。通过荧光定量PCR、ELISA和免疫组化方法检测实验动物肾脏组织中氧化应激、炎症因子和粘附分子等基因、蛋白表达水平,采用油红O染色检测脂质分布。实验结果显示,糖尿病大鼠的尿量、肾重/体重比、总胆固醇、甘油三酯、血清尿素氮、尿酸和尿白蛋白排泄率等指标明显升高,肌酐清除率表现为先稍微升高再明显降低。糖尿病组大鼠发生明显肾脏病变,肾小球肿胀、基底膜增厚,出现肾小球硬化和小动脉玻璃样病变。代谢组学结果表明随糖尿病病程延长模型动物的代谢轮廓发生明显改变,发现了一些具有显著性差异的代谢物,包括脂蛋白、支链氨基酸、不饱和脂肪酸、小分子有机酸和酮体等,其中尿酸、尿囊素、N-乙酰糖蛋白可等变化较为显著。随病程延长,糖尿病大鼠肾脏组织中氧化酶XDH、NOX4和i NOS等活性显著增强,抗氧化酶CAT、GPX和SOD1活性明显下降,DNA氧化损伤标志物8-OHd G和脂质过氧化标志物8-iso-Prostaglandin F2α水平显著升高;炎症及纤维化因子IL-1β、IL-8、NF-k B、ICAM1和TGF-β1等表达均显著增加。糖尿病大鼠肾脏组织出现了局部巨噬细胞浸润,发生了明显的细胞外基质沉积和脂质沉积。结论 :糖尿病引起了蛋白质合成/降解、氨基酸代谢、氨基转运、尿素循环、酮体生成、三羧酸循环、糖异生/糖酵解、肌酐代谢、磷酸胆碱代谢、甲胺代谢、脂肪酸代谢、脂质代谢、嘌呤代谢和肠道微生物代谢等多个代谢途径发生紊乱。氧化应激作用、慢性炎症反应和纤维化发挥协同作用加速了糖尿病肾病发生和发展过程,脂代谢异常和尿酸代谢紊乱与糖尿病肾脏损伤之间也有密切关系。采用代谢组学方法研究疾病动物模型为糖尿病肾病的早期诊断和发病机制研究提供了新的思路。

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