二甲双胍通过干扰肿瘤相关巨噬细胞与头颈鳞癌之间的相互作用增强吉非替尼的疗效

【摘要】：研究目的:研究HNSCC中肿瘤细胞与肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)之间的相互作用关系,探究TAMs与gefitinib耐受之间的关系,并探索二甲双胍作为增敏剂的可行性。研究方法:运用共培养技术检测低氧条件下HNSCC细胞对巨噬细胞迁移以及极化方向的影响、低氧条件下M2型巨噬细胞对HNSCC细胞gefitinib耐受的作用。最终在体内外验证二甲双胍联合gefitinib的治疗作用。研究结果:低氧条件下的HNSCC细胞通过分泌VEGF募集巨噬细胞、IL-6促进巨噬细胞向M2型极化。而低氧条件下的M2细胞可以促进HNSCC对gefitinib耐受。通过细胞因子芯片分析发现M2在低氧处理后CCL15明显上调,而下调CCL15、应用CCL15的中和抗体或下调HNSCC表面CCR1(CCL15受体)均可逆转其促耐药作用。此外,下调M2细胞HIF-2α能够抑制CCL15的表达、逆转促耐药作用。同时,我们发现二甲双胍不仅能够抑制低氧对CCL15的促进作用,还可以抑制HNSCC细胞CCR1的表达。接下来我们将继续寻找促耐药信号通路,并探索二甲双胍对其影响。研究结论:低氧条件下的HNSCC通过旁分泌途径募集巨噬细胞并促进其向M2型极化;低氧通过HIF-2α诱导M2旁分泌CCL15进而通过CCR1促进HNSCC对gefitinib的耐受;二甲双胍通过抑制M2细胞中HIF-2α以及HNSCC中CCR1信号通路干扰巨噬细胞与HNSCC之间的相互作用,逆转低氧条件下M2细胞诱导的gefitinib耐受,为二甲双胍联合gefitinib的临床应用提供了理论依据。