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抑制mTORC1信号通路对X射线照射小鼠睾丸损伤的保护作用

徐锐  邵立健  曾慧红  
【摘要】:目的研究X射线照射后小鼠睾丸形态学和功能变化及mTORC1信号通路的激活情况,并观察mTORC1信号通路抑制剂雷帕霉素对X射线照射小鼠睾丸损伤的保护作用及可能机制。方法将72只8周SPF级C57Bl/6雄性小鼠随机分为四组,即正常对照组、单纯照射组、雷帕霉素对照组和雷帕霉素处理组(n=18)。采用8 Gy X线全身照射,并于照射后6小时、2 d、4 d、6 d颈部皮下注射雷帕霉素(4 mg/kg),各组小鼠观察时间点为照射后1 d、3 d、7 d。对各组小鼠睾丸体积、睾丸指数及精子功能进行检测;采用HE染色法观察睾丸组织病理学损伤情况,免疫组织化学法对各组小鼠睾丸组织pS6、PLZF、BrdU、PCNA的阳性细胞进行检测,TUNEL法检测睾丸凋亡细胞;采用qRT-PCR法检测各组小鼠7d睾丸组织中基因P27、P57、CyclinD1、CyclinD2、Puma、Bcl2、Bax-xl、Bax和Bak的mRNA的表达。结果①与正常组相比,单纯照射组睾丸体积变小、睾丸指数下降,在7d有显著差异(P0.01);与单纯照射组相比,雷帕霉素处理组睾丸体积和睾丸指数均有增加(P0.05或P0.01)。②与正常组相比,单纯照射组精子密度减少、精子成活率和精子活动率降低、精子畸形率升高,在7 d有显著差异(P0.01);与单纯照射组相比,雷帕霉素处理组精子成活率和精子活动率上升、精子畸形率下降,在7 d有明显差异(P0.05)。③与正常组相比,单纯照射组7d损伤比较严重,生精小管排列松散,管腔增大、腔内结构完整的精子较少,生精细胞排列混乱、层数减少;与单纯照射组相比,雷帕霉素处理组7 d睾丸生精细胞数量增多、排列相对规则,腔内结构完整的精子增多。④与正常组相比,单纯照射组各时间点pS6阳性蛋白表达均增加(P0.01或P0.05);与单纯照射组相比,雷帕霉素处理组各时间点pS6阳性蛋白表达均显著减少(P0.01)。⑤与正常组相比,单纯照射组1 d PLZF+精原干细胞明显减少(P0.05)、3 d和7 d显著减少(P0.01)。⑥与正常组相比,单纯照射组BrdU和PCNA免疫反应阳性细胞7 d显著减少(P0.01);与单纯照射组相比,雷帕霉素处理组7 d BrdU免疫反应阳性细胞显著增加(P0.01),PCNA免疫反应阳性细胞明显增加(P0.05)。⑦与正常组相比,单纯照射组各时间点凋亡细胞数显著增多(P0.01);与单纯照射组相比,雷帕霉素处理组7d凋亡细胞数明显减少(P0.05)。⑧与正常组相比,单纯照射组7 d P57mRNA表达水平明显升高(P0.05)、CyclinD1 mRNA表达水平明显降低(P0.05)、Puma mRNA表达水平显著升高(P0.01);与单纯照射组相比,雷帕霉素处理组7 d P57mRNA表达水平明显降低(P0.05)、Puma mRNA表达水平显著降低(P0.01)。结论 X射线全身照射可激活小鼠精原干细胞mTORC1信号通路,引起睾丸结构和功能损伤;雷帕霉素可抑制mTORC1信号通路过度激活,对X射线全身照射的睾丸损伤有保护作用,其作用是通过减少精原干细胞凋亡和促进其增殖实现的。

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