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《第五次全国免疫诊断暨疫苗学术研讨会论文汇编》2011年
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恒河猴单次和多次静脉给予PEG化重组人血管内皮抑制素的药代动力学研究

于敏  闻镍  汤瑶  孙旭  李佐刚  
【摘要】:目的应用竞争ELISA方法 ,研究恒河猴单次和多次iv PEG化重组人血管内皮抑制素(M2ES)的体内药代动力学特征,比较M2ES和重组人血管内皮抑制素(恩度)的体内动力学差异。方法用纯化的抗恩度抗体包被微孔板,应用竞争ELISA方法测定血清中药物浓度。恒河猴单次iv 0.3、1和3 mg·kg-1M2ES,采集给药前和给药后10 min-120 h13个时间点的血样,对照组单次iv 1mg·kg-1恩度。恒河猴多次iv 1 mg·kg-1M2ES,连续给药4次,给药间隔24 h,采集第1次给药前10 min给药后10 min-24 h9个时间点的血样,和第4次给药前10 min给药后10 min~120 h13个时间点的血样。测定血清药物浓度,采用WinNonlin V2.1A软件的非房室模型计算血清药代动力学参数。结果 M2ES血清标准样品在0.914~2000 ng·mL-1的浓度范围内线性关系良好(r20.99)。M2ES在恒河猴血清中的最低定量限是0.914 ng·mL-1,最低检测限是0.305 ng·mL-1。本方法日内日间准确度在98.2%~117.3%,日内日间精密度均小于10.6%。M2ES血清标准样品-80℃50天长期稳定性回收率为109.2%~97.1%,室温2 h短期稳定性回收率为106.8%~88.1%,二次冻融后的回收率为104.6%~92.5%。恒河猴单次iv高中低3个剂量的M2ES后,t1/2分别是16.3±10.5、17.8±9.8和3.1±1.1 h;AUC(0-∞)分别是8886.1±1012.4、4746.2±629.6和1311.5±668.6 ng·h·mL-1;CLS分别是340.7±41.0、213.1±26.9和269.6±124.4 mL·h-1·kg-1。对照组单次iv中剂量恩度后,t1/2是2.2±0.5h,AUC(0-∞)是744.5±98.6 ng·h·mL-1,CLS是1359.0±179.0 mL·h-1·kg-1。连续4次iv中剂量M2ES后AUC(0-∞)是8911.9±3512.4ng·h·mL-1,CLS是122.0±41.1 mL·h-1·kg-1。结论本方法具有较好的特异性、灵敏度,准确度、精密度均可满足药代动力学研究要求。M2ES iv剂量比是1:3.3:10,对应的AUC(0-∞)比值为1:3.6:6.8,该药物在研究剂量范围内表现为线性药代动力学。与相同给药剂量的恩度的动力学参数比较,M2ES的t1/2延长,AUC(0-∞)显著增加,CLS明显降低。该药物按照本实验多次给药的方式会在体内产生一定的蓄积。

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