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《第二十次全国中西医结合肝病学术会议论文汇编》2011年
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蛋氨酸·胆碱诱导大鼠脂肪性肝纤维化肝细胞凋亡机制研究

慕永平  小川智弘  河田则文  
【摘要】:背景/目的:非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)已成为许多国家慢性肝病的主要致病因素,但其发病机制尚不清楚。我们前期研究结果表明内质网应激(endoplasmic reticulum stress,ERS)参与蛋氨酸·胆碱缺乏饮食(methionine-choline-deficient diet,MCDD)诱导的非酒精性脂肪性肝纤维化的发生与修复,且在该模型中存在肝细胞过度凋亡与再生障碍。本文的目的在于探讨内质网应激(ER)和有丝分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)信号在非酒精性脂肪性肝纤维化肝细胞凋亡中的作用。方法:1)MCDD喂养10周诱导非酒精性脂肪性肝纤维化大鼠模型(M组),恢复组(R组)于第9周开始将MCDD转变为蛋氨酸-胆碱对照饮食(methionine-choline-control diet,MCCD)喂养2周;2)肝细胞脂肪变性、纤维化和炎症程度采用肝组织病理染色方法评价,肝星状细胞活化采用免疫组化、蛋白印迹或real time-PCRRT-PCR)方法评价;3)肝细胞氧化损伤采用4-羟基壬烯酸(4-HNE)、HO-1/2免疫组化、蛋白印迹或RT-PCR方法评价;4)肝细胞凋亡采用TUNEL染色法评价;5)内质网应激相关细胞因子ERP78、Caspase-12、Caspase-7、Cleaved caspase-7、Caspase-9、Caspase-3、Cleaved caspase-3、表达分别采用RT-PCR及蛋白印迹方法评价;6)MAPK信号相关细胞因子c-Jun、ERK1/2、p-ERK1/2分别采用RT-PCR或蛋白印迹方法评价。结果:1)MCDD转换为MCCD后,肝细胞脂肪变性、炎症反应、氧化损伤及肝纤维化程度明显减轻;2)M组ERP78、Caspase-12、Caspase-7、Cleaved caspase-7蛋白表达均显著增加(P0.05或P0.01),RT-PCR分析亦显示上述指标mRNA表达水平亦显著增加(分别为3.03±0.41 vs 2.12±0.37,1.86±0.36vs 0.78±0.20,2.38±0.19 vs 1.84±0.13,P0.05或P0.01),但Caspase-3、C1eaved Caspase-3蛋白和mRNA表达以及Caspase-9 mRNA表达在正常组、M组和C组之间无显著性差异(P0.05);3)M组c-Jun mRNA表达显著升高(0.19±0.03 vs 0.11±0.05,P0.05),R组显著降低(0.13±0.04,P0.05 vs M);ERK1和p-ERK1蛋白表达在M组均显著升高(P0.01),R组均显著降低(P0.01 vs M)。结论:内质网应激参与MCDD诱导的非酒精性脂肪性肝纤维化的发生,但ER应激相关的Caspase-12凋亡途径可能不是肝细胞凋亡的主要机制,而MAPK信号可能在该模型肝细胞凋亡中发挥重要作用。

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