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《第五届全国雷公藤学术会议论文汇编》2008年
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复方昆明山海棠治疗光敏性皮肤病及无菌性脓疱病的新药开发研究

何黎  农祥  万屏  
【摘要】:目的研发出一种治疗光敏性皮肤病及无菌性脓疱病的新药——复方昆明山海棠颗粒剂。方法在前期采用复方昆明山海棠合剂治疗光线性皮肤病及无菌性脓疱病,其有效率分别在83%和96.87%的基础上,与昆明滇虹药业合作开发,得到云南省科技厅115万元的资助,按《药品注册管理办法,6.2类天然药物复方制剂》新药申报相关要求进行药学、药效药理学、毒理学的一系列临床前研究。结果(1)抗小鼠光变态反应研究:复方昆明山海棠颗粒剂具有显著的抗炎和免疫抑制作用,并具有一定的量效关系,其作用机理是通过抑制T淋巴细胞的增殖而实现的;(2)抗豚鼠光变态反应研究:对豚鼠光变态反应具有显著的抗炎及免疫抑制作用,其作用机理与减少VEGF的分泌、抑制淋巴细胞分泌IFN-γ和减少光变态反应中炎症细胞的浸润,从而减轻变态反应相关。(3)抗炎作用及机制研究:①复方昆明山海棠颗粒剂对于巴豆油所致的小鼠耳廓肿胀,角叉菜胶导致的大鼠足爪肿胀和花生四烯酸诱发的大鼠足跖肿胀均有显著的抑制作用;②对花生四烯酸的两种代谢酶—环加氧酶和脂加氧酶均有抑制作用,提示它的抗炎机制之一为抑制花生四烯酸的代谢;复方昆明山海棠颗粒剂对无菌性脓疱病作用机制是抑制花生四烯酸的代谢,从而减轻炎症反应。(4)对人T淋巴细胞系C8166增殖及凋亡的影响:能抑制人T淋巴细胞系C8166细胞增殖,作用后细胞阻滞于G_0-G_1期,呈剂量和时间依赖性,使细胞周期进程受阻,影响细胞有丝分裂,抑制细胞生长,从而抑制T淋巴细胞诱导的变态反应;(5)对小鼠淋巴细胞体外增殖活化影响的研究:对脾T淋巴细胞增殖活化及分泌均有抑制作用和CD69及C25的表达均有抑制作用,对细胞早期和中期的活化信号通道有抑制作用;对体液免疫的IL-4及IFN-γ均有抑制作用;提示复方昆明山海棠颗粒对细胞免疫及体液免疫均有抑制作用,从而抑制免疫反应和炎症发生。(6)复方昆明山海棠颗粒剂的一般药理实验研究:在临床推荐的一定剂量范围内,对大鼠神经精神系统、心血管系统无明显影响;对麻醉大鼠的呼吸肌张力有轻度降低作用。此外,本实验研究亦未发现CTHHG对肝肾功有何急性毒副作用。(7)复方昆明山海棠颗粒剂的毒性试验研究①KM小鼠经口给予昆明山海棠颗粒急性毒性试验:在其最大可给药剂量300g生药/kgBW下,对KM小鼠灌胃给药,没有产生明显的毒性反应,最大可给药量(300g生药/kgBW)安全。②SD大鼠经口给予THH颗粒急性毒性试验:在其最大可给药剂量150g生药/kgBW下,对SD大鼠灌胃给药,没有产生明显的毒性反应,最大可给药量(150g生药/kgBW)安全。③SD大鼠经口给予复方昆明山海棠颗粒一般生殖毒性试验:18.8 g生药/kg以上剂量的复方昆明山海棠颗粒对SD雄性大鼠精子的发生与形成具有毒性,37.5g生药/kg剂量下个别雄鼠出现睾丸萎缩。本品在大鼠一般生殖毒性试验中的安全剂量为10 g生药/kg。④SD大鼠经口给予复方昆明山海棠颗粒6个月长期毒性试验:对SD大鼠经口灌胃6个月后,高剂量组(90g生药/kg)动物表现出明显的睾丸毒性,停药1月后,动物病变大部恢复正常,表明睾丸的损害是可逆的。中(30g生药/kg)、低剂量组(10g生药/kg)大鼠表现不明显。其次,高(90g生药/kg)、中剂量(30g生药/kg)可能对大鼠肝脏功能有一定影响,需要在临床应用中关注肝功能的改变。未见对SD大鼠的其他脏器及功能的影响。其安全剂量为10g生药/kg。⑤复方昆明山海棠颗粒致突变试验:Ames试验、小鼠骨髓微核试验和体外中国仓鼠肺成纤维细胞(CHL)染色体畸变试验均为阴性结果。无致突变性。结论复方昆明山海棠颗粒剂质量稳定,对光变态反应均有较好的抑制作用,有较好的抗炎作用;在临床推荐的一定剂量范围内,其毒副作用少。目前已向国家药监局申报临床研究,正在受理中。
【作者单位】:昆明医学院第一附属医院皮肤科
【分类号】:R275

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