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《中国药理学会第十一次全国学术会议专刊》2011年
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非肽类BACE1抑制剂Ⅸa做为抗阿尔茨海默病候选药物的初步研究

周禹  程肖蕊  顾为  聂爱华  周文霞  张永祥  
【摘要】:目的发现一种新型活性高、选择性好,能通过血脑屏障且可口服吸收的β-分泌酶(BACE1)抑制剂,并评价其做为抗阿尔茨海默病(AD)候选药物的成药性。方法以GSK188909为阳性化合物,在体外分子、细胞水平以及整体动物水平,分别观察化合物Ⅸa对BACE1活性抑制作用和对Aβ40水平的影响,采用HTRF法测定BACE1活性,采用AlphaLISA法测定Aβ40,采用LC-MS法检测Ⅸa的血药浓度及脑组织分布,并计算主要药代动力学参数。结果化合物Ⅸa在体外分子水平抑制BACE1的IC_(50)为6 nmol·L~(-1),抑制BACE2的IC_(50)为186 nmol·L~(-1),提示其对BACE1表现出较强的靶点选择性(IC_(50)BACE2/IC_(50)BACE1=31);Ⅸa在细胞水平抑制APP/BACE1双转CHO细胞分泌Aβ40的IC_(50)为65 nmol·L~(-1);Ⅸa在整体动物水平单次灌胃给药对APP/PS1双转基因小鼠血浆Aβ40水平具有降低作用(~27%),上述作用均基本与阳性化合物GSK188909相当。初步药代动力学研究结果表明,Ⅸa的血浆消除半衰期、药物达峰时间、平均滞留时间均较阳性化合物延长,表观分布容积和清除率均大于阳性化合物,而进入中枢的量显著强于阳性化合物。结论Ⅸa是一个新的具有高生物活性、高选择性并且可通过血脑屏障的非肽类BACE1抑制剂,有作为防治AD药物的潜在开发价值。

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