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化合物及制剂的药代动力学体内快速评价

原梅  阮金秀  张振清  
【摘要】:目的:应用药代动力学快速评价体系,比较靶向分子化合物(DHTBP)、不同处方工艺的制剂(SP-8)及系列候选化合物(ZZB-20和ZZB-36)药代动力学行为和体内分布特征,筛选具有预期体内过程和理想药代特性的药物,为靶向化合物和系列化合物的分子设计和结构优化提供依据,为制剂的处方设计和优化提供参考。方法:(1)建立HPLC/MS/MS定量检测血浆和股骨中DHTBP的方法,研究大鼠尾静脉注射等摩尔量DHT和DHTBP后不同时间血浆和股骨中药物变化情况,快速评价DHTBP骨靶向性质。(2)建立GC/MS定量检测血浆中SP-8的方法,测定大鼠口服和静脉给药SP-8不同制剂后的血浆药物浓度并比较生物利用度。(3)建立HPLC/MS定量检测血浆中ZZR-20和ZZB-36的方法,测定大鼠口服和静脉给药ZZB-20和ZZB-36后的血浆浓度,考察其药代特性和生物利用度。结果:(1)DHTBP与母体化合物DHT相比,具有骨骼靶向选择性,给药后七天内,股骨中药物的量DHTBP给药组是DHT给药组的近22倍。(2)通过体内ADME快速评价筛选出最佳制剂处方,SP-8生物利用度提高近20倍。(3)ZZB-36生物利用度较低,静脉消除很快,不适于进一步开发,ZZB-20生物利用度和静脉消除适中,可进一步研究开发。结论:在药物研发的早期阶段候选化合物筛选与制剂研制中有一个逐步优化过程,需要药代动力学研究密切配合,以降低药物开发风险和处方设计、制剂工艺改进的盲目性。

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