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《2009医学前沿论坛暨第十一届全国肿瘤药理与化疗学术会议论文集》2009年
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西米特酸抑制AKT/mTOR信号通路及其诱导肿瘤细胞自噬的研究

李丹丹  郭经锋  邓蓉  王琳琳  冯公侃  朱孝峰  
【摘要】:背景与目的:自噬是坏死、凋亡外的另一种细胞死亡形式。近年的研究表明,自噬活性的变化与某些肿瘤的发生、发展密切相关。西米特酸是从我国南海广泛分布的一种黄色海绵Rhabdastrella sp.中分离得到的一种臭椿三萜类化合物。我们的前期研究表明,西米特酸可抑制多种肿瘤细胞的增殖。本文研究西米特酸诱导人肝癌Hep3B细胞和肺癌A549细胞的自噬及细胞死亡机制,为西米特酸的进一步开发和临床应用提供理论和实验依据。方法:MTT法检测西米特酸抑制Hep3B和A549细胞增殖的IC50值;应用GFP-LC3转染,激光共聚焦显微镜下观察给药后自噬体的形成;Western blot法检测LC3、Caspase-3、PARP、Akt、mTOR、STAT3、FKHR等蛋白的改变。外源性过表达激活型Akt后,观察西米特酸诱导的细胞自噬及细胞死亡的变化。结果:西米特酸可明显抑制Hep3B及A549细胞的增殖,其IC_(50)分别为0.42μg/ml和2.50μg/ml。1μg/ml西米特酸处理Hep3B及A549细胞后并不会引起caspase-3和PARP断裂。西米特酸处理后,GFP-LC3转染可见细胞内有明显的点状聚集。同时,西米特酸可引起自噬相关蛋白LC3Ⅰ型至Ⅱ型的转化,而其引起的LC3Ⅰ型至Ⅱ型的转化以及细胞死亡均可以被自噬阻断剂3-MA所抑制。上述结果提示西米特酸可以诱导肿瘤细胞Hep3B、A549发生自噬。结果还显示西米特酸可明显减少Hep3B及A549细胞内Akt蛋白的磷酸化水平;西米特酸处理后,细胞中的mTOR、STAT3、FKHR的磷酸化水平也明显降低。外源性过表达激活型Akt后,西米特酸引起的细胞死亡明显减少;LC3Ⅰ型至Ⅱ型的转化也被逆转。结论:西米特酸可抑制Akt/mT0R信号通路,从而诱导肿瘤细胞Hep3B、A549发生自噬。
【作者单位】:中山大学肿瘤防治中心华南肿瘤学国家重点实验室
【分类号】:R73-3

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