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《2009医学前沿论坛暨第十一届全国肿瘤药理与化疗学术会议论文集》2009年
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胸苷酸合成酶稳定性增加及其与mRNA相互作用是氟嘧啶抗肿瘤药物抗药性的原因

张玉艳  林秀坤  
【摘要】:胸苷酸合成酶(TS),催化dUMP从头合成,是一种重要的肿瘤治疗的靶点。前期的研究揭示5-FU等抗代谢药物可使TS的表达水平增加5到10倍,是此类药物抗药性形成的主要原因。但对其诱导TS增加的分子机制存在不同的争论,我们前期的实验证实,TS蛋白可与其自身的mRNA相互作用,5-FU等氟嘧啶类药物与TS结合,解除了TS与mRNA的作用,从而引起蛋白表达升高;但也有实验证明5-FU可以增加TS蛋白的稳定性,从而增加了TS在细胞内的含量。本研究采用斑马鱼胚胎模型,研究了TS与mRNA的相互作用,发现2μM5-FU能使TS基因的表达提高约6倍,0.4μMZD1694可以提高TS基因的表达超过10倍。Northern blot结果显示在处理和未处理的胚胎中TS mRNA表达量没有变化,体内体外凝胶阻滞和免疫共沉淀结果显示,在斑马鱼TS与其mRNA特异性结合。TS稳定性实验表明用5-FU能提高TS的稳定性,在5-FU处理肿瘤细胞之后,TS的半衰期能提高大约2.7倍。使用兔网织细胞体外翻译体系证实,外原TS蛋白可显著抑制TS mRNA的翻译。我们的研究结果表明,TS蛋白稳定性的增加以及TS蛋白与其自身的mRNA的相互作用是抗代谢药物诱导TS蛋白水平增加的原因。本研究首次采用胚胎模型证实了药物诱导TS增加的分子机制,为解决抗代谢药物的抗药性提供了理论基础。
【作者单位】:中国科学院海洋研究所 中国科学院研究生院
【分类号】:R96

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