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《中国药理学会第九次全国会员代表大会暨全国药理学术会议论文集》2007年
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HETD016通过ERK1/2途径减轻大鼠心肌缺血-再灌注心肌细胞凋亡

吕晓君  杨静  宛菁  
【摘要】:目的研究 HET0016[N-hydroxy-N'-(4-butyl-2 methylphenyl)formamidine]——一种细胞色素 P_(450)(cytochrome P450,CYP)ω-羟化酶的特异性抑制药对心肌缺血-再灌注(myocardial isememia/reperfusion,MI/R)心肌细胞凋亡的影响及其与丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinases,MAPK)的关系。方法结扎大鼠左冠状动脉前降支30 min,再灌注2 h 制作 ML/R 模型。随机分组,每组6只。①假手术组:只穿线,但不结扎冠状动脉,心脏旷置150 min;②模型(MI/R)组:在缺血前15 min 给等予体积10%卵磷脂静脉注射;③HET0016高、低剂量给药组:在缺血前15 min 分别给予1.0和0.1 mg·kg~(-1)HET0016静脉注射;④MAPK 抑制药组:在缺血前10 min 分别给予 ERK1/2抑制药 PD98059(1 mg·kg~(-1),iv)、p38 MAPK 抑制药 SB203580(1 mg·kg~(-1),iv)或 JNK 抑制药 SP600125(6 mg·kg~(-1),ip);⑤1 mg·kg~(-1)HET0016+MAPK 抑制药(PD98059,SB203580或 SP600125)组:在缺血前 15 min 给予1 mg·kg~(-1)HET0016静脉注射,5 min 后给予 PD98059(1 mg·kg~(-1),iv)、SB203580 (1 mg·kg~(-1),iv)或 SP600125(6 mg·kg~(-1),ip)。再灌注结束后 TUNEL 法和 DNA 琼脂糖凝胶电泳技术检测心肌细胞凋亡,酶标法测 Caspase-3活性,Western 印迹法测定 Bcl-2和 Bax 蛋白表达水平、MAPK 活性及磷酸化水平。结果①HET0016高、低剂量组凋亡指数减少,且 DNA 琼脂糖凝胶电泳呈现减弱的 DNA 梯形图谱,Bcl-2表达增加,Bax 表达降低,Caspase-3活性下降,与模型对照组相比差异有显著性;②HET0016 高、低剂量组 ERK1/2活性及磷酸化水平明显降低,但 p38 MAPK 和 JNK 活性及磷酸化水平无明显变化;③PD98059可完全阻断 HET0016的作用,但 SB20358和 SP600125对 HET0016的作用无明显影响。结论 HET0016可减轻大鼠心肌缺血-再灌注心肌细胞凋亡,其机制可能与 ERK 1/2途径有关。

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