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《2007年全国药物毒理学会议论文集》2007年
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代谢物的遗传毒性评价与ICH会议的动向

本间正充  
【摘要】:正遗传毒性试验的目标之一,就是预测化学物质的变异原性。但是,遗传毒性试验尤其是 in vitro 试验并不能预测所有的致癌物质。最新报道表明,尽管因试验而异,啮齿类动物致癌试验与遗传毒性试验的结果一致率大约在60%左右。引起这种偏离的原因认为有多个,其中一个就是药物代谢上的差异。对 in vitro 遗传毒性试验,一般采用大鼠诱导肝 S9存在下的代谢活化法进行试验,但是,该代谢活化系统未必一定能够正确反应实际的机体代谢。例如,现在已清楚,对啮齿类动物有强致癌性的2-乙酰氨基芴(2-AAF)在 in vitro 遗传毒性试验中只表现为弱阳性,S9几乎没有效果。认为 S9中存在有不活化、或活性已显著降低的代谢酶。对于这类化合物的活化,表达有相应代谢酶的转基因细胞被证明是有效的。事实上,对2-AAF 的代谢活化,sulfotransferase 是必要的酶。表达该酶的细胞对2-AAF 表现出一千倍以上的敏感性。此外,遗传毒性试验的发展方向为:从鉴定毒性向预测毒性与风险转换。另外,评价对人的遗
【作者单位】:日本国立医药品食品卫生研究所变异遗传部
【分类号】:R99

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