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《2006年全国药物毒理学会议论文集》2006年
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羟基脲诱导的生精细胞凋亡及其作用机制研究

吴纯启  周莉  廖明阳  
【摘要】:目的:在确定羟基脲(Hydroxyurea,HU)引起大鼠的生精细胞凋亡的基础上,应用转基因动物模型和分子毒理学技术深入探讨HU的睾丸毒性作用机制。方法:腹腔注射 400mg/kg HU 1或5天,分别在单次给药后6,12和24小时,以及连续给药5d后第1天或第10天处死,取睾丸组织,光学显微镜下观察,TUNEL、PAS染色显示凋亡阳性小管的百分数和凋亡指数;HU对转基因小鼠的睾丸毒性研究采用雄性FasL转基因型(TG)及野生型 (WT)DBA/C57BL小鼠的(2×2)析因设计对比试验。结果:随着HU剂量的增加,凋亡阳性小管的百分数和凋亡指数均明显增加,12小时时达蜂值,随后减少;精原细胞和精母细胞特异性地受到影响;TUNEL阳性细胞呈现阶段特异性,主要存在于生精周期的Ⅰ-Ⅳ阶段; RT-PCR和Western印迹分析凋亡相关基因、蛋白产物,显示HU处理后,Bax水平没有出现明显变化,但Bcl-2表达水平在HU处理后6或12h明显降低;相反,FasL和Fas的表达水平在单次给药12小时开始增加,并一直持续到连续给药后的第16天。TG小鼠生精小管的本底细胞凋亡水平增高,Fas和FasL mRNA以及Fas,FasL,Caspase-3和Caspase-9蛋白的本底表达水平也稍有增加。腹腔注射400 mg·kg-1 HU 12小时后,WT和T G小鼠睾丸生精小管形态无明显变化,但曲细精管细胞凋亡指数明显增加,且TG小鼠较WT小鼠增加幅度更大。另外,虽然HU在TG及WT小鼠中均可诱发睾丸的DNA片段化和细胞凋亡相关基因Fas和 FasL mRNA表达的上调;但与WT小鼠相比,TG小鼠的增加幅度更为明显。Western印迹分析显示,HU处理对WT和T G小鼠的凋亡相关蛋白Bcl-2,Bax,Caspase-3,Caspase-9表达无明显影响,但可引起Fas,FasL和Caspase-8等蛋白表达明显上调,且TG小鼠的上调幅度高于WT小鼠。结论:上述结果表明,HU导致的大鼠睾丸生殖细胞的凋亡有细胞特异性和阶段特异性,这个过程涉及Bcl-2蛋白和Fas信号系统。转基因小鼠试验进一步证明HU引起的生精细胞凋亡可能与FasL介导的信号转导途径有关。

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