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《第十二次全国医学遗传学学术会议论文汇编》2014年
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一缺指(趾)畸形家系致病基因筛查和突变分析

王雪  李琳  辛倩  李江夏  龚瑶琴  刘奇迹  
【摘要】:目的鉴定一缺指(趾)畸形家系(split-hand/split-foot malformation,SHFM)的致病基因,并对突变进行初步的功能分析。方法在山东采集了一SHFM家系,对家系患者进行详细的临床和影像学检查,明确诊断为非综合征型SHFM。首先对已经报道的候选基因TP63进行突变检测,然后对家系先证者进行外显子组测序,测序结果利用dbSNP131,千人基因组计划数据库,HapMap数据库过滤后,结合已定位遗传位点内的候选基因,对可疑变异进行筛查鉴定,利用正常对照人群中进行验证,同时利用生物信息学方法对突变进行功能预测,最后,构建人类DLX5基因野生型、突变型表达载体和MYC基因启动子荧光素酶表达载体,通过细胞转染和荧光素酶表达活性检测,验证突变基因对MYC基因转录激活作用。结果利用外显子组测序,在DLX5基因第3外显子发现一错义突变(c.558 GT,p.Q186H)。序列比对发现该氨基酸在多个物种中高度保守,利用SIFT及PolyPhen-2软件预测的结果表明,该突变对蛋白功能具有不利影响,然后,通过直接测序,对家系其他患者及正常成员进行突变位点分析,发现该突变与疾病表型共分离;随后在200名当地健康人群中进行验证,也未发现该突变,说明该位点不是罕见多态,而是SHFM1致病突变,利用荧光素酶报告基因技术发现DLX5突变基因转录激活MYC基因的表达显著下降,进一步证实该突变的致病性。结论本研究首次在中国人群中发现DLX5基因突变导致SHFM的发生,为进一步研究疾病的发生机制奠定基础。

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