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《第八次全国医学遗传学学术会议(中华医学会2009年医学遗传学年会)论文摘要汇编》2009年
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Noonan综合征的突变基因检测

杨涛  孟岩  施惠平  赵时敏  黄尚志  
【摘要】:目的及背景为Noonan综合征的患者家系进行突变基因检测,建立该病的基因诊断体系。Noonan综合征(MIM 176876)是一种临床表现多样的常色体显性遗传病,可根据一组症状,即先天性心脏缺损、身材矮小、粗颈或颈璞、复杂胸部畸形,以及独特的面部特征而作出初步临床诊断,并和几种临床上表现类似的综合征,如Williams综合征、心-面-皮肤综合征、Costello综合征、Aarskog综合征、LEOPARD综合征和Turner综合征等,进行鉴别诊断。Noonan综合征有较高的遗传异质性,已经确定多个致病基因,其中PTPN11(MIM 176876)的突变约占50%。PTPN11定位于12q24.1,编码一个非受体蛋白,即11型酪氨酸磷酸化酶SHP2,具有N-SH2、C-SH2和PTP三个功能结构域。病例和方法本例患者为男性,11岁,身高123.4厘米,出生6个月时房间隔小缺损,3岁时查已愈,精力充沛爱动,智力正常。10岁时发现双侧隐睾,施右侧切除,左侧隐睾引降术。查体见双眼距宽、面窄、鼻梁低平、耳位稍低、腭弓高,有颈璞,乳距宽,甲状腺不大,窦性心率不齐,第二心音分裂,左侧睾丸小于1ml,质地硬,形态欠规整。实验室检查:甲状腺功能及生长激素正常,染色体核型为46,XY,MRI提示垂体空洞样变。父母非近亲结婚,家族中无类似患者。符合Noonan综合征的临床诊断要素。根据文献报道,首先对PTPN11基因检出过突变的外显子3、4、7、8、12和13进行测序,PCR扩增患者这6个外显子及其临接的内含子区域,产物直接测序,对测序发现的突变进行其父母相应区域核查。结果及讨论在患者PTPN11基因的外显子3区域检出一杂合的c.181GA碱基取代,引起第61位的天冬氨酸改变为天冬酰胺(p.D61N),是一个文献已报道的致病突变。该突变位于N-SH2结构域中的环状区(p.58- 62),分子动态模拟显示该区域在调控酶的催化活力中担当主要角色。致病突变的鉴定证实了患者的临床诊断。在先证者父母中均未检测到该种突变,亲缘关系分析排除非婚生可能,故患者为新生突变。由于新生突变有可能是来自亲代生殖腺嵌合,该夫妇再次生育仍有再发风险,可作产前诊断。国外报道该病在新生儿中发病率达1/1000~1/2500。在中国内地已有多例临床病例报道,但发病率未知,均未进行过基因诊断。本研究建立了对Noonan综合征PTPN11基因诊断的实验方法。

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