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基于全局性调控策略对构巢曲霉隐蔽次级代谢产物的挖掘

林海州  吕海宁  尹文兵  
【摘要】:真菌是天然产物的重要来源,很多著名的抗生素如青霉素、卡泊芬净和洛伐他汀等都是由真菌产生的。然而,随着越来越多的天然产物被发现,应用传统分离技术从真菌发现新的次级代谢产物变得越来越难。近年来,随着分子生物学及生物信息学技术的快速发展,使得研究者能够从基因层面挖掘真菌次级代谢产物。大量数据表明,真菌基因组中存在众多的次级代谢产物生物合成基因簇,其中大多数是沉默的,这就说明真菌中蕴藏的次级代谢产物远超过目前发现的化合物的数量。因此,如何应用前沿技术激活这些基因簇成为研究热点。目前,激活隐蔽基因簇的策略主要包括表观遗传调控、启动子替换、异源表达和共培养等。近年来,通过对调控因子的遗传操作来激活沉默基因簇的策略已逐渐应用于真菌中新天然产物的发现,并取得了显著的成效。LaeB是一个从构巢曲霉(Aspergillus nidulans)和黄曲霉(Aspergillus flavus)中发现的新的全局调控因子,Lae B的敲除可导致这两株真菌的柄曲霉素、黄曲霉毒素等多个已知化合物的缺失。然而,利用该调控因子挖掘真菌中新的次级代谢产物却未见报道。因此,本研究对构巢曲霉RJMP1.49中的laeB基因进行敲除,通过表型观察发现,laeB突变株的菌丝形态和培养基质颜色与野生株相比发生显著的变化,预示可能产生了新的次级代谢产物。通过小量发酵,产物提取,HPLC分析发现,突变株中大部分产物减少,但出现多个新的信号峰。以大米培养基进行放大发酵,后经乙酸乙酯提取获得33 g浸膏,利用硅胶柱层析、凝胶Sephadex LH-20和半制备HPLC等分离手段对差异化合物进行导向分离,并通过NMR、MS、UV、IR和ECD对化合物进行结构鉴定。最终获得7个聚酮类化合物和1个类非核糖体多肽化合物,其中有4个新化合物:包括2个苯并呋喃酮和2个二苯并氧杂芑类化合物,二苯并氧杂芑类化合物为首次在构巢曲霉中发现的结构类型。

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