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《中国空间科学学会第七次学术年会会议手册及文集》2009年
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含类异戊二烯基二膦酸盐的合成及性能研究

张志刚  卢婷利  张宏  陈涛  
【摘要】:目的二膦酸盐类(BPs)药物作为一种抗骨质疏松症的药物已有多年,也是目前对抗长期空间失重所致骨丢失最有希望的治疗药物。二膦酸盐类药物可通过抑制破骨细胞的甲羟戊酸途径,抑制蛋白质的异戊二烯化,从而体现出抗骨质疏松活性。对二膦酸盐的构效关系的研究表明,二膦酸盐骨架结构"P—C—P"的碳上被羟基取代时活性大大提高。增加二膦酸盐结构中侧链的长度有利于其活性提高,含氮原子的活性比不含氮原子的活性要高,而这些措施都不同程度上提高了二膦酸盐的亲脂性,可见提高二膦酸盐的亲脂性是提高其活性的关键。有研究表明,若二膦酸盐侧链中引入类异戊二烯基,其亲脂性较临床使用的三代BPs有所提高,且其具有直接抑制蛋白质异戊二烯化通路的活性。基于此,我们设计并合成一种新型结构的二膦酸盐,以提高二膦酸盐的脂溶性,获得药物活性更高的二膦酸盐。方法采用羟基二膦酸盐的合成方法,以目标结构的类异戊二烯为原料,经过羧酸化、膦酰化及水解等步合成含类异戊二烯基团的二膦酸盐。利用核磁、红外、质谱等手段确定新型二膦酸盐的结构;采用固体物质溶解度的测定方法,考察其在一组不同极性溶剂中的溶解性;将一定已知质量的新型二膦酸盐溶解在正辛醇—水混合物中,油水相分层分离后,采用HPLC法来分别测定其在有机相与无机相中的含量,计算衍生物的分配系数Po/w。利用反相离子对HPLC色谱法、示差折光检测器,建立二膦酸盐含量测定的分析方法。结果确证了新型二膦酸盐的结构,用系统命名法命名为α-羟基-α-类异戊二烯基-1,1二膦酸盐;其在氯仿、乙醇中不溶;易溶于水;其油水分配系数Po/w比临床应用的阿伦膦酸钠有所提高。结论新型二膦酸盐亲脂性有所提高,作为抗骨丢失的二膦酸盐药物具有较好的发展前景。

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