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《中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会第十一届全国学术会议论文汇编》2011年
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LPS对宫颈癌细胞HMGB1主动释放的影响

翟维佳  
【摘要】:背景近年来对高迁移率族蛋白家族尤其是高迁移率族蛋白1(high-mobility groupbox-1,HMGB1)的研究越来越受到关注。HMGB1几乎存在于所有组织细胞中,参与机体多种生命活动,在多种疾病(如脓毒症、关节炎、脑膜炎、肺炎、烫伤、急性胰腺炎、系统性红斑狼疮、缺血再灌注损伤、肿瘤等)的发生发展中发挥重要的作用。迄今为止,发现几乎在所有类型的肿瘤细胞(结肠癌、胰腺癌、胃癌等)中均有HMGB1的过表达。HMGB1的过表达可以增强NF-κB的活性,导致NF-κB的靶基因产物与抗凋亡蛋白c-1AP的过表达。HMGB1的过表达还可以抑制caspase-3和caspase-9的活性,影响细胞凋亡机制。使肿瘤得以发生、发展。正常情况下,HMGB1主要定位于核内,受到LPS、TNF-a等刺激后,核内的HMGB1通过非经典途径或囊介导的方式主动释放至胞外。释放至胞外的HMGB1通过其C-末端结构与晚期糖基化终产物受体(Receptor for advanced glycation end products,RAGE)结合,形成HMGB1-RAGE复合物。HMGB1-RAGE复合物可以激活p38、MAPK、JNK、p42/p44等,这些都是在肿瘤侵袭转移中起重要作用的细胞因子。同时,HMGB1-RAGE复合物还可以激活基质金属蛋白酶(MMP)-2、9等,引起细胞外基质的降解,有利于肿瘤细胞的转移。胞外的HMGB1促使肿瘤细胞的增值及向外转移,诱导肿瘤小血管的再生,导致肿瘤不断长大并向远处转移。大量研究证实,HMGB1在肿瘤的发生、发展、浸润和转移中发挥重要的作用。但目前的研究多局限在消化道肿瘤,其与妇科肿瘤尤其是宫颈癌的关系报道较少。那么,宫颈癌细胞是否能主动释放HMGB1蛋白呢?如果能证明LPS可以诱导Hela细胞HMGB1的合成及主动释放,便可为进一步研究其合成或释放的信号传导机制及其在宫颈癌中的作用机制奠定基础,这也是本实验的初衷及目的。目的探讨脂多糖(IPS)对宫颈癌细胞HMGB1主动释放的影响。方法用MTT分析法测定不同浓度LPS作用不同时间对Hela细胞存活率的影响;用细胞流式实验测定不同浓度LPS作用不同时间对Hela细胞凋亡的影响;并用Real-time-PCR法检测LPS刺激后Hela细胞HMGB1基因mRNA的表达水平。结果用不同浓度LPS(50ng/ml、100ng/ml、200ng/ml、400ng/ml、500ng/ml)刺激Hela细胞,分别观察4h、12h、24h、36h、48h后Hela细胞存活率。发现50ng/ml、100ng/ml、200ng/ml、400ng/ml浓度组24h内细胞存活率均达80%以上;500ng/ml浓度组则一开始就对Hela细胞产生显著的抑制作用。同时用细胞流式实验检测不同浓度(50ng/ml、100ng/ml、200ng/ml、400ng/ml)作用不同时间对细胞凋亡的影响,发现各浓度组作用24h内细胞凋亡率较低,在20%左右;超过24h后细胞凋亡率明显上升,36h时高达30.02%,48h时高达40.14%。因此在LPS浓度为50ng/ml、100ng/ml、200ng/ml、400ng/ml,作用时间为24h时Hela细胞细胞存活率达80%以上。通过Real-time PCR检测LPS(50ng/ml、100ng/ml、200ng/ml、400ng/ml)作用24h后Hela细胞HMGB1 mRNA的相对表达水平,结果显示LPS能上调Hela细胞中HMGB1的表达,并存在一个最适刺激浓度,即100ng/ml,在此浓度以下,其表达水平随LPS浓度的增高而有所增加,超过此浓度,LPS对细胞的毒性作用增强,诱导Hela细胞大量凋亡,HMGB1的释放则随LPS浓度的继续增高而减少。结论 LPS能够促进宫颈癌细胞中HMGB1的主动释放。
【作者单位】:武汉大学中南医院
【分类号】:R737.33

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