Caspase9,Caspase10基因多态性与中国人群结直肠癌易感性的病例对照研究

【摘要】：目的凋亡的主要执行者,天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白水解酶(Caspase)家族,能介导级联水解活化反应,参与细胞程序性死亡过程。其始动子Caspase9、10相应的编码基因Caspase9、Caspase10,存在大量单核苷酸多态性位点,与人类恶性肿瘤关系密切。本研究即探讨凋亡相关基因Caspase9、Caspase10单核苷酸多态性与结直肠癌遗传易感性的关系。方法采用以自然人群为基础的病例对照研究设计以及二阶段标签(Tag)SNP策略。自2002-2008年间,共获得原发性结直肠癌存活病例505例,健康对照1141例,将所有研究对象按年代顺序分为两部分。第一部分为测试集,纳入300病例和296对照;第二部分为验证集,包括206病例和845对照。根据NCBI SNP数据库以及Hapmap中国汉族人群数据库筛选出8个候选TagSNP(rs4646018,rs4646077,rs4233532,rs4233533,rs7576306,rs12613347,rs2881930,rs3900115),筛选原则为TagSNP在中国人群中最小等位基因频率大于5%,且与区段内其他SNP连锁不平衡系数大于0.8。在Ⅰ阶段中,对所有候选SNP均采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态分析的方法进行基因分型。Ⅰ段筛选出的有统计学意义的SNP,再进入Ⅱ阶段接受扩大样本分型。应用非条件Logisitic回归分析、叉生分析等方法分析基因多态与结直肠癌风险的相关性,以及生活方式相关因素与基因多态性的交互作用。结果结直肠癌病例组和对照组年龄、性别、文化程度、职业、婚姻状况等人口学特征分布均衡。Ⅰ阶段结果显示,Caspase9 rs4646077 A基因突变个体的结直肠癌发病风险较GG基因型个体低(AA/AG vs.GG:OR=0.654,95%CI=0.406-1.055);而rs4233532 TC、CC基因型携带者发病风险较TT基因型个体高(CC vs.TT:OR=1.667,95%CI=0.967-2.876;CT vs.TT:OR=1.435,95%CI=0.998-2.063);此外,Caspase10rs2881930 CC基因型个体的发病风险显著降低(CC vs.IT:OR=0.263,95%CI=0.095-0.728)。于是,对这三个SNP进行了Ⅱ阶段扩大样本的分型。然而,对Ⅰ、Ⅱ两阶段的结果进行联合分析,均未发现任一SNP与结直肠癌之间存在有统计学意义的关联,rs4646077(AA/AG vs.GG:OR=1.233,95%CI=0.903-1.683),rs4233532(CC vs.TT:OR=0.892,95%CI=0.640-1.243;CT vs.TT:OR=1.134,95%CI=0.897-1.433),rs2881930(CC vs.TT:OR=1.096,95%CI=0.620-1.938;CT vs.TT:OR=1.009,95%CI=0.801-1.271)。近一步以不同肿瘤部位,吸烟、饮酒及饮茶等生活习惯进行分层分析也未发现任何有统计学意义的关联。结论未发现Caspase9,Caspase10基因多态性与结直肠癌易感性的关联,也未发现其与吸烟、饮酒、饮茶等存在交互作用。研究结果需大样本、多中心联合的大型流行病学研究给予验证。

【作者单位】：浙江大学医学部公共卫生学院流行病学与统计学学科 浙江省嘉善县肿瘤防治研究所
【分类号】：R735.3