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Spermine Analog N1,N11-Diethylnorspermine Inhibits mTOR-Regulated Protein Initiation And Causes Anoikis In Glioblastoma Cells

Woonyoung Choi  Stanley R.Hamilton  
【摘要】:正Background Purpose:Spermine analog N1,N11-Diethylnorspermine (DENSPM) is a drug targeting polyamine catabolic pathway and has shown cytotoxic effect on some cancer types in cell culture setting. DENSPM is also being tested in clinical trials in lung and liver cancers. In this study, we tested whether DENSPM has cytotoxic effect on one of the moet therapeutic refiractory cancers, glioblasto-ma (GBM), which has a median survival of less than 12 months. We also investigated the underlying molecular mechanism for DENSPM' s and-cancer action.Methods:Two GBM cell lines U87 and LN229 were treated with DENSPM.Then we examined the following biological endpoints:cellular viability by MTS assay,cell cycle and apoptosis by flowcytometry,polyamine levels (putrescine,spermidine,spermine,and their acetylated forms) by HPLC,the expression levels of key polyamine metabolic enzymes (SSAT,PAO and SMO) by real-time PCR,alteration of mitochondrial membrane potential,hydrogen peroxide (H2O2) production,cytochrome C release,steady- state levels of apoptosis related and adhesion related proteins,and the mTOR/protein synthesis initiation pathway.Temozolomide (TMZ) was used as a control. Results: Our results showed that DENSPM decreased cell viability and resulted in apoptosis of CBM cells. DENSPM treatment elevated mRNA levels of SSAT,PAO and SMO,depleted polyamines and increased acetylated spermidine and spermine,damaged mitochondrial membrane, and led to increased production of H2O2. DENSPM treatment casued cell detachment from culture plates resulting in cell death that is resembling anoikis. Another unique aspect of DENSPM induced cell death in CBM is the lack of cytochrome C release from mitochondria in treated cells. A survey of protein expression levels in the treated cells revealed a decrease in a broad range of cellular proteins including both apoptosis inhibitory and promoting proteins and cell adhesion proteins. Decrease in the protein steady levels was not due to proteosomal - mediated protein degradation because proteosome inhibitor MC132 did not affect the effect of DENSPM. Finally, we demonstrated that the mTOR controlled protein synthesis initiation pathway was inhibited by DENSPM. Xenograft experiments showed that DENSPM treatment prolonged mouse survival. Conclusion:DENSPM induces anoikis/apoptosis in CBM cells and inhibits the mTOR - controlled protein translation initiation pathway. DENSPM may be a useful agent for therapy of CBM.

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