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《第三届中国肿瘤学术大会教育论文集》2004年
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以Ⅳ型胶原酶MMP为靶点的抗癌药物研究

李荀  李亚林  尹文刚  徐文方  
【摘要】:肿瘤转移是恶性肿瘤的基本生物学特征,也是导致肿瘤患者死亡,治疗失败的主要因素。尽管有很多因素影响恶性肿瘤的转移过程,但肿瘤细胞和它周围微环境相互作用对肿瘤的侵袭和转移起到了不可忽视的关键作用。其中,基质金属蛋白酶(Matrix Metalloproteinases,MMPs)就是一族位于肿瘤细胞表面与恶性肿瘤密切相关的水解蛋白酶,它参与了肿瘤细胞对基底膜和基质的降解,对血管壁的穿透,以及促使瘤细胞的转移。MMPs还与原发瘤和继发瘤的生长、以及血管生成有关,甚至对肿瘤增殖过程亦起促进作用。随着对MMPs化学生物学认识的不断加深,瞄准以该酶为靶点的治疗策略也迅速发展起来,MMPs抑制剂(MMPs Inhibitors,MMPIs)已成为癌症治疗药物研究中的热点。已知MMPs作用的主要天然底物是胶原蛋白,羟脯氨酸是其富含的一种特异性氨基酸,以羟脯氨酸为结构母核的MMPIs预期能够提高对该酶靶的选择性。咖啡酸和没食子酸是具有多酚类结构的化合物,研究表明其钠盐可以显著抑制MMP-2和-9的分泌,对血管生成有显著的抑制作用,能降低人高转移巨细胞肺癌的侵袭力,将其拼合到羟脯氨酸母核上,可能会增强抑酶活性。本文根据MMP与其底物结合的三维结构特征,借助计算机辅助药物设计软件SYBYL6.91进行了基于结构的合理药物设计(SBDD),设计合成了一系列吡咯烷类新型MMP抑制剂,体外抑酶活性试验和体内抑制肿瘤血道肺转移动物试验证明有高活性,有望发展成为一类优秀的MMPI抗癌先导化合物,进行创新药物研究。

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【共引文献】
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