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《第十届全国化学生物学学术会议报告摘要集》2017年
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基于烟碱乙酰胆碱受体结构筛选的新型苯乙酰腙类化合物设计,合成和生物活性

杨朝凯  张晋陆  路星星  宋敦伦  段红霞  凌云  
【摘要】:近年来,新烟碱类杀虫剂由于对非靶标生物蜜蜂的安全性问题陆续被欧盟各国家禁用[1]。与此同时,研究人员针对新烟碱类杀虫剂的蜂毒问题开展了广泛深入研究,多篇Nature和Science从实验室到大型野外研究均确证了新烟碱类杀虫剂的确对蜜蜂的健康和行为等存在影响[2-4]。因此,基于新烟碱靶标——烟碱乙酰胆碱受体开发高活性、低蜂毒的新化合物刻不容缓!本课题组基于商品化新烟碱类杀虫剂的药效团模型和同源蛋白烟碱乙酰胆碱结合蛋白结构进行数据库虚拟筛选,对获得化合物进行杀蚜活性测试,在500ppm浓度下,发现部分化合物在48h表现出良好的杀大豆蚜活性,其校正死亡率大于80%,进一步进行LC50测试,发现有4个化合物LC50较低,其中VS04化合物LC50仅为18.41 mg/l,部分化合物初步蜜蜂急性接触毒性试验发现为低毒,可作为先导用于后续结构改造和优化。以VS04为先导对其A片段进行结构改造,合成得到22个目标化合物,进行500ppm杀大豆蚜活性测试,发现部分化合物在48h后校正死亡率达到90%以上,值得进一步研究。构效关系分析发现在苯环对位取代,化合物杀蚜活性较高,且取代基为疏水基团CH3时杀蚜活性较优;当对位为F取代时,化合物活性远高于其它卤素取代的化合物。可见,在VS04先导A片段进行改造时优先选择苯环对位取代,且引入基团保持适当疏水性有望提高化合物活性。最近课题组基于同源模建方法构建了棉蚜和意大利蜜蜂的烟碱乙酰胆碱受体结构,对已知高活性化合物与靶标结合模式进行研究,期望能阐明化合物高杀蚜和低蜂毒活性的药效特征,为后续基于靶标结构开发高杀蚜和低蜂毒活性化合物提供有意义的理论指导。

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