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《第十届全国化学生物学学术会议报告摘要集》2017年
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靶向BRD4的新型抗乳腺癌小分子抑制剂的发现及其诱导AMPK介导的自噬相关性细胞死亡的机制研究

姚大红  欧阳亮  
【摘要】:本研究基于BRD4的PPI,TCGA数据分析结合免疫共沉淀首次发现了BRD4和AMPK的潜在直接相互作用;基于BRD4的晶体结构结合虚拟筛选和结构修饰等手段开发设计得到了一系列噻吩并嘧啶酮全新骨架的BRD4特异性抑制剂,并通过酶活力,细胞活力及自噬活力评价发现新型诱导自噬的BRD4高选择性抑制剂8f[1];8f通过抑制BRD4激活AMPK进而诱导乳腺癌细胞AMPK-mTOR-ULK1介导的自噬相关性细胞死亡;iT RAQ蛋白组学发现了8f可以BRD4依赖的调控HMGB1,VDAC1/2和eEF2进一步诱导乳腺癌细胞死亡;乳腺癌移植瘤小鼠和斑马鱼模型实验进一步发现8f具有很好的体内疗效和较低的毒性。以上结果全面阐述新型诱导自噬的BRD4高选择性抑制剂8f的设计开发及体内外通过BRD4-AMPK-mTOR-ULK1介导的自噬相关性细胞死亡的机制,为基于经典及创新自噬相关靶点的抗乳腺癌的小分子药物研发提供理论依据和基础。

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