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《第十届全国化学生物学学术会议报告摘要集》2017年
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以肿瘤因子RET启动子区G4-DNA为靶标的特异性结合的小分子药物筛选

王春喜  王飞  刘亚平  蓝文贤  曹春阳  
【摘要】:原癌基因RET编码酪氨酸激酶受体,在乳腺癌等多种肿瘤中非正常高表达。其启动子区含三个GC富集区,形成G-四联体(G4-DNA)结构,影响RET基因转录与表达。不同于其他平行折叠G4-DNA构象,RET G4-DNA结构特殊,含两个全反式构象和一个全顺式构象的G-四集体。我们以RET G4-DNA为靶标,利用分子模拟筛选小分子化合物库,得到87个可能结合的小分子。核磁氢谱分析验证了其中一个小分子能特异性的结合RET G4-DNA,而不与已知的c-myc,c-kit启动子区和端粒G4-DNA结合。同时CD结果显示小分子的结合不改变RETG4-DNA的结构。核磁波谱解析了小分子与RET G4-DNA复合物的三维结构,小分子通过自身的苯环与和G4集体共平面。细胞毒性实验显示小分子能引起细胞的死亡(IC50,10uM for MCF-7;5uM for T47D)。乳腺癌细胞MCF-7和T47D经小分子处理24小时后,细胞周期阻滞在G2/M期。同时在24小时后,小分子降低了RET mRNA在细胞中的表达量,验证了小分子结合RET启动子的G4-DNA调节mR NA的表达。我们的研究发现了一个能在体内和体外特异性结合RET启动子区G4-DNA的小分子化合物,影响癌细胞的增殖和周期,为乳腺癌的靶向治疗提供潜在的药物化合物。

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