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《第十届全国化学生物学学术会议报告摘要集(青年科学家论坛)》2017年
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基于活性蛋白质谱的天然产物作用靶点研究

肖友利  
【摘要】:基于活性蛋白质谱(Activity-based Protein Profiling, ABPP)的策略利用化学手段将天然产物探针化,利用分子探针研究小分子(代谢组)与活性蛋白质(蛋白质组)的相互作用,从而为解决天然产物分子作用机制方面提供新的研究思路。基于该原理我们首先针对青蒿素分子设计合成了小分子探针,在癌细胞蛋白质组中成功"钓"取与青蒿素共价结合的蛋白并发现亚铁血红素激活的重要作用,提出了分子抑制作用机制模型~([1])。进一步的研究发现青蒿素分子与恶性疟原虫翻译调节肿瘤蛋白(Pf TCTP)的特异结合肽段及作用氨基酸位点~([2])。此外,利用先进的ABPP策略,结合定量与比较蛋白质组学技术,开展了复杂天然产物藤黄酸(Gambogic acid)和雷公藤红素(Celastrol)的分子活性方面的研究。在活细胞内筛选出100多个在生理条件下与藤黄酸分子特异结合的蛋白;原位标记表明大部分藤黄酸靶点蛋白位于细胞质中。通过体内敲除实验,证明RPS27A蛋白对藤黄酸的抗肿瘤作用起到关键作用~([3])。与藤黄酸不同,雷公藤红素通过共价可逆的模式修饰蛋白巯基。因此,采取竞争性ABPP策略,利用非选择性的活性巯基探针筛选出60多个与雷公藤红素结合的蛋白;通过生信分析推测,雷公藤红素可能通过调控细胞内氧化还原代谢平衡引起癌细胞凋亡~([4])。

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