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《中国化学会第28届学术年会第14分会场摘要集》2012年
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Structural Bioinformatics and Chinese Traditional Medicine Database For Drug Design

【摘要】:Structural bioinformatics tools and databases have been developed and applied to study diversified biological problems.Molecular modeling tools were developed to generate 3D structure from sequences of novel genes[1].It allows us pursue structure based drug design.Applications were made to drug design for SARS,H5N1 and HIV.A octapeptide AVLQSGFR designed by us was synthesized and its antiviral potential against SARS coronavirus (BJ-01) was assessed,which demonstrates that AVLQSGFR is the most active in inhibiting replication of the SARS coronavirus compared with other compounds reported so far(EC50 is 2.7×10-2mg/L,and its selectivity index is more than 3704),while no detectable toxicity on Vero cells under the condition of experimental concentration is observed.We have built an effective component Database of the Traditional Chinese Medicine(TCMD)[2],which contains 3-D structures of 20000 different compounds from various sources of traditional Chinese medicines.The database is screened with various cheminformatics tools,many promising molecules were obtained,for example,agaritine and gx-50 was singled out through similarity search,molecular docking and molecular dynamics simulations[3,4].In vivo,the pharmacological kinetics profiles of gx-50 were obtained to evaluate the effect of gx-50 on cognition ability of scopolamine induced acute memory damage mice and Amyloid Precursor Protein transgenic (APP-Tg) mice by Morris water maze testing (MWM),and the β-amyloid (Aβ) oligomerics in the brain of APP-Tg mice by immunohistochemisty.In vitro,the direct effect of gx-50 on Aβ oligomerics was observed by the atomic force microscope;the neurocyte protection by Western blot and cell apoptosis assay;and measured intracellular calcium current ([Ca2+]i) by Laser confcal microscopy.Experiments in vivo showed that gx-50 could penetrate the blood brain barrier and improve the cognition ability and decrease the Aβ oligomeric accumulation on cerebral cortex.Results in vitro displayed that gx-50 could disassemble the Aβ oligomerics,inhibit Aβ-induced neurocyte apoptosis as well as apoptotic gene expression,and relieve neuron calcium intoxication.These results strongly suggest that gx-50 possess biologic functions against AD.We applied molecular dynamics simulation and potential of mean force (PMF) calculations[5] to examine the structures and free energies associated with these putative drug binding sites in M2-lipid bilayer system.We found that,at biological pH (~7.4),the P-binding site is more thermodynamically favorable (-18 kcal/mol binding free energy for rimantadine) than the S-binding site (-11 kcal/mol binding free energy),hence would lead to more stable drug-binding and channel inhibition.However,binding to channel pore requires overcoming a much higher energy barrier than binding to the C-terminal channel surface.We also found that the S31N mutation may achieve drug resistance due to pore widening and weakened drug binding.Our study provides important free energy information on these two drug binding sites,which expands our understanding of these sites and may help guide further investigation.
【分类号】:R284

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