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《中国化学会第四届有机化学学术会议论文集(下册)》 2005年
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新型强效无磷酸环肽Grb2-SH2抑制剂的设计与合成

宋艳丽  龙亚秋  
【摘要】:正Grb2由于在致癌基因Ras活化途径中的早期和中心作用,已经被广泛接受为设计抗癌药物的靶标.近年来, 一大批高活性的磷酸酪氨酸Grb2-SH2抑制剂被设计和合成出来.但是,磷酸基团的高度电荷性和易水解性限制了这类抑制剂进入细胞,为此,我们致力于寻找高效专一的无磷酸Grb2-SH2抑制剂.本文是以噬菌体库展示得到的无磷酸环肽配体作为先导化合物,在已有工作的基础上,通过改变关键残基酪氨酸的3位取代基的电负性来提高环肽配体与Grb2-SH2的结合力,并以α,α-双取代氨基酸来诱导b-turn结构,结果发现了一类新型的强效无磷酸Grb2-SH2环肽抑制剂,其中最好化合物的半抑制浓度IC50为58 nmol/L,这是迄今报道的活性最强的只含5 个氨基酸残基的非磷酸Grb2-SH2抑制剂,不含任何磷酸酪氨酸或其模拟物.

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