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《2016年第六届全国药物毒理学年会论文集》2016年
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阿斯匹林通过抑制NLRP3炎症小体的激活对帕金森病模型小鼠起保护作用

杜秀明  余琛琳  宗英  张子腾  陈基快  陈永春  刘延刚  胡金莲  张晓冬  陆国才  
【摘要】:目的:临床报道长期服用阿司匹林可以降低PD的发病率。本文旨在探讨NLRP3炎症小体在帕金森病(PD)发生过程中的作用及阿司匹林治疗PD的可能机制。方法:用爬杆实验和转棒实验挑选出无运动障碍的正常小鼠,36只符合要求的成年野生型小鼠,12只成年NLRP3基因敲除(NLRP3-/-)小鼠,12只成年ASC基因敲除(ASC-/-)小鼠。36只成年野生型小鼠按体重随机分为三组,每组12只,组别分别为生理盐水对照组(NS)、模型组[1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)]、阿司匹林治疗组(Aspirin+MPT[、P)。另设两组基因敲除小鼠组,每组12只,组别分别为NLRP3-/-组(NLRP3-/-+MPTP)和ASC-/-组(ASC-/-+MPTP)。帕金森模型组、NLRP3基因敲除组和ASC基因敲除组小鼠用PD造模剂MPTP腹腔注射造模。阿司匹林治疗组先腹腔注射MPTP,然后灌胃给予阿司匹林。生理盐水对照组腹腔注射生理盐水。每组动物在末次给药24小时后测试行为学指标。行为学指标测试完毕后,每组随机取6只动物,安乐死后解剖取出全脑,用Western blot测量各组小鼠中脑黑质部络氨酸羟化酶(TH)的含量,用免疫荧光法测量各组小鼠中脑黑质部多巴胺神经元的损伤状况。末次给药7天后同法取各组剩余动物的全脑,用Western blot法检测量各组小鼠中脑黑质部NLRP3、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1前体(pr0-caspase-1)、白介素1β前体(pr0-IL-1β)、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1(Caspase-1,p10)和白介素1β(IL-1β)五种蛋白的含量,以评价各组小鼠中脑黑质部NLRP3炎症小体的激活状态。结果:与生理盐水对照组相比,PD模型组小鼠运动能力和协调能力显著减弱。给予阿司匹林能够抑制PD进程,提高小鼠运动能力和协调能力。NLRP3基因敲除或ASC基因敲除也可以抑制PD进程,提高小鼠运动能力和协调能力。Western blot实验表明PD模型组NLRP3、Pr0-caspase-1、Pro-IL-1β、Caspase-1和IL-1β5种蛋白表达量明显高于生理盐水对照组。阿司匹林、NLRP3基因敲除或ASC敲除基因都能显著降低这5种蛋白的表达量,而小鼠中脑黑质部络氨酸羟化酶(TH)的含量正好与此相反。免疫荧光试验表明PD模型组小鼠中脑黑质部多巴胺神经元细胞明显受损,阿司匹林、NLRP3基因敲除或ASC基因敲除都能显著降低多巴胺神经元损伤情况。研究还发现,敲除ASC基因对PD小鼠运动能力的改善作用和降低caspase-1激活、降低IL-1β释放作用要比敲除NLRP3基因后强。结论:(1)MPTP能诱发小鼠PD;(2)NLRP3炎症小体参与PD的发病过程;(3)阿司匹林对PD小鼠模型的神经保护作用可能是通过抑制NLRP3炎症小体的激活而实现的。
【作者单位】:第二军医大学药物安全性评价中心
【基金】:国家自然科学基金(81473291,81402651,81402654) “重大新药创制”科技重大专项(2014ZX09J14106)
【分类号】:R-332;R965
【正文快照】:
阿斯匹林通过抑制NLRP3炎症小体的激活对帕金森病模型小鼠起保护作用@杜秀明$第二军医大学药物安全性评价中心!上海200433 @余琛琳$第二军医大学药物安全性评价中心!上海200433 @宗英$第二军医大学药物安全性评价中心!上海200433 @张子腾$第二军医大学药物安全性评价中

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