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《中国毒理学会第七次全国毒理学大会暨第八届湖北科技论坛论文集》2015年
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环境化学物暴露血液非编码RNA标志物研究

吴建军  李勋  黄锦坤  杨倜  徐益勤  杨巧媛  蒋义国  
【摘要】:【目的】非编码RNA(non-coding RNA,ncRNA)表达改变在环境化学物暴露生物学效应中起着重要作用,其中血液微小RNA(microRNA,miRNA)和长链非编码RNA(Long non-coding RNA,LncRNA)被认为是环境化学物暴露潜在的、无创性的标志物。本研究以环境化学物4-甲基亚硝胺基-1(3-吡啶基)-1-丁酮(NNK)、乌拉坦及香烟烟雾为例,结合当前研究进展,探讨可作为环境化学物急慢性暴露过程中潜在标志物的血液非编码RNAs。【方法】雄性F344大鼠系统给予NNK处理,建立NNK诱导的大鼠肺癌模型;乌拉坦经腹腔注射处理Balb/c小鼠,建立乌拉坦诱发小鼠肺癌模型;选取吸烟人群及对照人群作为研究对象。分别取上述3种模型中大鼠血清、小鼠肺组织进行小分子RNASolexa测序及吸烟人群血清检测miRNA芯片表达谱,分析对照组和处理组miRNA差异表达谱,筛选出显著差异表达miRNA作为候选miRNA。运用荧光定量PCR方法,检测候选miRNAs在个体实验动物或人群中表达水平。最终在NNK动物模型中筛选出miR-206和miR-133b;乌拉坦模型中筛选出miR-1a;吸烟人群中筛选出let-7i-3p和miR-154-5p。进一步分析鉴定这些候选miRNAs作为对应的环境化学物暴露标志物的可能性。同时利用这些模型,我们也开展了实验动物及人群在环境化学物暴露中血液lncRNA研究。【结果】小分子RNA测序及芯片结果表明,NNK等环境化学物可诱导实验动物或人群血清miRNA表达改变。在NNK暴露早期,与对照组相比,NNK处理组大鼠血清miR-206和miR-133b显著性上调表达;在第20周达高峰,后期呈下降趋势。定量PCR检测第6、12、24周对照组及乌拉坦处理组小鼠血清miR-1a的相对表达水平,结果表明,在每个相应的时间点,相对于对照组,miR-1a在乌拉坦处理组小鼠血清中表达均显著性下调。在吸烟人群中,血清let-7i-3p和miR-154-5p显著性的下调表达,ROC分析表明miR-206和miR-133b曲线下面积分别为0.892和0.957。NNK处理前期,大鼠全血中lncRNA NR_026689显著性上调表达,可能作为NNK暴露早期的潜在启示子。【结论】环境化学物NNK、乌拉坦及吸烟可诱导实验动物或人群血清miRNA及lncRNA表达谱改变;血液miRNA或lncRNA可能作为环境化学物暴露的潜在标志物或早期启示子。

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