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PGC-1α信号通路在对乙酰氨基酚所致肝细胞毒性中的作用

张廷芬  袁海涛  郭家彬  侯明月  刘杰  赵君  LI Jin  Paul CARMICHAEL  彭双清  
【摘要】:目的对乙酰氨基酚(APAP)是一种广泛使用的解热镇痛药,但是其过量服用可引起严重的肝损伤甚至死亡。线粒体是APAP致肝细胞损伤的重要靶标,PGC-1α介导的线粒体生成有可能在调节APAP肝损伤中发挥重要作用。方法 HepG2细胞给予不同剂量APAP(0,0.5,1,2,4和8 mmol·L~(-1))处理24 h后,通过检测细胞存活率(MTT法)和LDH的漏出;分别暴露于不同剂量APAP(O,0.5,1,2,4和8 mmol·L~(-1))12 h和暴露于APAP 4 mmol·L~(-1)不同时间(0,6,9,12,36和48 h)后检测细胞内GSH水平;暴露于不同剂量APAP 24 h后,通过检测PGC-1α及下游分子的RNA水平、蛋白水平表达水平证实APAP对PGC-1α信号通路的影响;通过荧光探针MitoSOX检测线粒体中ROS的生成,试剂盒检测ATP合成水平;通过在DNA水平检测线粒体拷贝数,以观察APAP对线粒体生成功能的影响。结果 APAP可剂量依赖性地降低细胞存活率、增加LDH漏出,可产生明显的细胞毒性;GSH水平随剂量和时间的增加呈先递增后递减的趋势,分别在暴露于APAP 12 h后在2 mmol·L~(-1)为最高值,暴露于APAP 4 mmol·L~(-1)在9 h时达最高值,以及ROS的生成呈APAP剂量依赖性升高,表明APAP一定程度破坏了细胞的抗氧化系统;PGC-1α,NRF-1和TFAM的mRNA和蛋白表达水平随APAP剂量的增加先升高后降低,其中在mR-NA水平,NRF-1升高的差异最为显著,其次是TFAM,而在蛋白水平,TFAM升高的差异最为显著,其次是PGC-1α,显示APAP对PGC-1α信号通路的表达有一定的影响;ATP合成呈APAP剂量依赖性降低显示APAP抑制了线粒体功能;线粒体的拷贝数随剂量增加先升高后降低,在0.5 mmol·L~(-1)时达最高值,但仅在暴露于8 mmol·L~(-1)时线粒体拷贝数低于对照组,提示线粒体的生成也受到APAP的影响。结论 APAP可剂量依赖性地引起肝细胞损伤和线粒体功能改变,这可能与抑制PGC-1α介导的线粒体生成密切相关。

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