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Nrf2/ARE信号通路对异烟肼肝毒性的保护效应及机制

张添光  王以美  赵君  夏明钰  池岛乔  彭双清  
【摘要】:WHO统计资料显示,近年结核病发病率在全球范围内呈急剧增加的趋势,死亡率居各类传染病之首。在我国结核病被列为重大传染病之一,2010年全国第五次结核病流行病学现场调查结果显示,15岁及以上人群肺结核的患病率为459/10万。抗结核化疗是目前控制结核病的最强有力的武器,但结核治疗中出现肝功能异常的发生率2%~28%,占抗结核药不良反应的首位。异烟肼(INH)是不可替代的一线抗结核药之一,但其引起的肝损伤严重影响了结核病的系统治疗。因此,在目前尚无有效替代IN-H的抗结核药物的情况下,防治INH的肝损伤是临床上亟待解决的问题,无论对于临床上提高疗效,还是减轻患者痛苦都有着重要的意义。研究表明,INH引起的肝损伤效应主要是INH经CYP2E1代谢后产生的氧化应激所介导。Nrf2是一种新近发现的核转录因子,它可以启动多种抗氧化酶及Ⅱ相解毒酶的活化,在细胞抵御氧化应激反应的机制中发挥重要作用。生理条件下,Nrf2在细胞质中与其结合蛋白Keap1结合处于非活性状态;当暴露于ROS(或氧化应激状态)或受亲电子物质刺激时,Nrf2与Keap1解离而活化,活化的Nrf2进入细胞核,与抗氧化反应元件(ARE)结合,启动ARE下游的Ⅱ相解毒酶、抗氧化蛋白等保护性基因转录和表达,从而减轻ROS和亲核剂介导的细胞损害。因此,Nrf2/ARE是近年新发现的机体抵抗氧化应激等刺激的防御性转导通路。许多研究发现,Nrf2具有保护肝细胞免受毒物损害、减轻肝炎症和纤维化、抑制脂质沉积等作用;研究证明,Nrf2在抵抗乙醇、吡唑等CYP2E1依赖性的氧化性肝损伤中起着重要的作用。如前所述,CYP2E1介导的ROS产生和氧化应激是INH诱导肝损伤的关键途径,这提示:Nrf2/ARE抗氧化信号通路对INH所致CYP2E1介导的肝毒性可能具有保护效应。因此,在国家自然科学基金的资助下,本研究拟采用体内、体外模型,研究不用剂量INH作用后肝细胞Nrf2的表达、核转位及下游靶基因的表达情况及其与INH肝毒性的关系,预期确证Nrf2/ARE信号通路对INH肝毒性的保护效应。在此基础上,在体外肝细胞模型中,采用Nrf2上游MAPK,Pl3K/AKT等信号通路特异性抑制剂预处理,阐明INH作用后究竟何种信号途径调控了Nrf2-ARE信号通路。课题初步研究结果表明,在一定作用剂量下,INH能够诱导肝细胞线粒体内ROS的过量生成,并能诱导Nrf2核转位,提示Nrf2对INH所致ROS介导的氧化性肝损伤可能具有保护作用,为下一步深入研究Nrf2的肝保护效应奠定了基础。

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